创新剂型阿比特龙醋酸盐片（AAT(II)）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌：疗效卓越且更安全

为解决阿比特龙醋酸盐原研药（OAA）存在的问题，研究人员开展了 AAT(II)与 OAA 对比治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的研究。结果显示 AAT(II)疗效与 OAA 相当，安全性更佳，为 CRPC 治疗提供新选择。

　　前列腺癌，这个隐匿在男性健康背后的 “杀手”，一直以来都严重威胁着男性的生命质量和寿命。男性体内的雄激素睾酮，本是维持男性特征和生理功能的重要激素，却在前列腺癌的发生发展过程中扮演了 “帮凶” 的角色。在前列腺癌的发展进程里，当病情发展到去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，治疗就变得极为棘手。此时，即便睾酮处于低水平环境，癌细胞仍能持续作恶，不断增殖扩散。

传统治疗 CRPC 的阿比特龙醋酸盐原研药（OAA，商品名 ZYTIGA），自 2011 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性 CRPC 后，成为了许多患者的希望。然而，OAA 却存在诸多缺陷。它的溶解性和渗透性较差，导致药物在体内的吸收不稳定；个体间的药代动力学差异大，使得不同患者服用后的效果参差不齐；而且，它的药代动力学还极易受食物影响，服用时需要严格遵循改良的空腹条件，即服药前需禁食 2 小时，服药后禁食 1 小时。这对于患者来说，无疑是巨大的困扰，尤其对于老年患者，严格的饮食限制增加了服药的难度，降低了治疗依从性，进而影响治疗效果，还可能增加不良反应的发生风险。

为了突破这些困境，给 CRPC 患者带来更有效的治疗方案，来自中国多家医疗机构的研究人员联合开展了一项意义重大的研究。该研究成果发表在《BMC Medicine》杂志上，为前列腺癌治疗领域带来了新的曙光。

研究人员采用了多中心、随机、开放标签、活性对照的 II 期研究方法。他们精心挑选了符合条件的患者，这些患者均为 18 岁以上的男性，经组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌，且伴有转移病灶，同时血清睾酮处于去势水平（<50 mg/dL 或 1.7 nmol/L） 。患者被随机分为两组，一组服用阿比特龙醋酸盐片（II）（AAT^(II)）300mg，每日一次，联合泼尼松 5mg，每日两次；另一组服用 OAA 1000mg，每日一次，同样联合泼尼松 5mg，每日两次，治疗周期为 84 天。

在研究过程中，研究人员主要关注血清睾酮浓度、绝对睾酮浓度、前列腺特异性抗原（PSA）浓度、阿比特龙的稳态药代动力学参数以及安全性等指标。通过对这些指标的精确监测和深入分析，得出了一系列令人振奋的结论。

首先是药效学（PD）方面的成果。研究发现，在第 9 天和 / 或第 10 天，AAT^(II)组和 OAA 组血清睾酮浓度（四舍五入后）的最小二乘（LS）均值（标准误差）分别为 1.075（0.034）和 1.000（0.034） 。AAT^(II)与 OAA 的血清睾酮几何平均比为 1.053（90% 置信区间 [CI]，0.998 至 1.110），LS 均值差异为 0.075（95% CI， - 0.021 至 0.171） ，90% CI 落在 80.0% 至 125.0% 的等效区间内，这强有力地表明两种药物在降低血清睾酮水平上具有等效的 PD 效应。而且，这种等效性在整个研究过程中持续存在，直到第 84 天，两组的血清睾酮浓度仍相当。同时，AAT^(II)在各个时间点的睾酮抑制率均超过 90%，与 OAA 相当；在第 56 天和第 84 天，AAT^(II)的 PSA - 50 率（血清 PSA 水平较基线降低≥50% 的患者百分比）超过 65%，数值上高于 OAA。

接着看药代动力学（PK）方面，AAT^(II)组阿比特龙的稳态最小浓度（C_min,ss）在所有访视日都低于 OAA 组。虽然 AAT^(II)组的最大稳态浓度（C_max,ss）等参数也与 OAA 组存在差异，但由于阿比特龙与 CYP17 A1 受体具有高亲和力和持久结合力，即便 AAT^(II)的全身暴露量较低，仍能产生持续的睾酮抑制作用，且这种 PK 差异并未影响其与 OAA 的治疗等效性。

安全性也是本次研究的重点关注内容。研究结果令人欣慰，AAT^(II)表现出良好的耐受性和更优的安全性。与 OAA 组相比，AAT^(II)组出现治疗中出现的不良事件（TEAE）、≥3 级 TEAE 和严重不良事件（SAE）的患者更少。常见的 TEAE 如丙氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、尿路感染和贫血等，在 AAT^(II)组的发生率普遍更低。

综合来看，该研究证实了 AAT^(II) 300mg 联合泼尼松在降低转移性 CRPC 患者血清睾酮水平上，与 OAA 1000mg 联合泼尼松具有等效的 PD 效应，且这种效应一直持续到研究结束。AAT^(II)不仅服用剂量更低，还不受食物摄入的影响，大大提高了患者的服药便利性和依从性。同时，其安全性更好，为 CRPC 患者提供了一种更有效、更安全、更便捷的治疗选择，在前列腺癌治疗领域具有重要的临床意义。

研究人员开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在患者筛选阶段，借助影像学技术，如计算机断层扫描、磁共振成像和骨扫描，精准确定患者是否存在转移病灶。在指标检测方面，通过采集患者不同时间点的血液样本，运用生化检测技术测定血清睾酮和 PSA 浓度；利用专业的药代动力学分析软件，如 WinNonlin 软件（v8.1 或更高版本） ，分析阿比特龙的 PK 参数。在数据处理上，采用 SAS（v9.4 或更高版本）软件进行统计分析，确保研究结果的准确性和可靠性。

研究结果部分：

• 患者情况：研究共筛选 93 例患者，最终 69 例符合条件并纳入研究，其中 35 例进入 AAT^(II)组，34 例进入 OAA 组。多数患者完成研究，两组患者在年龄、体重指数等基线特征上基本均衡。
• PD 结果：经分析，AAT^(II) 300mg 与 OAA 1000mg 在第 9 天和 / 或第 10 天降低血清睾酮的 PD 效应等效，该等效性在后续时间点也得到验证。两组在绝对睾酮浓度、睾酮抑制率、PSA 浓度及 PSA - 50 反应率等方面无显著差异，且 AAT^(II)在部分时间点的 PSA - 50 反应率数值更高。
• PK 结果：AAT^(II)组阿比特龙的 C_min,ss低于 OAA 组，其他 PK 参数如 C_max,ss 、t_1/2 、T_max,ss等在两组间存在差异，但未影响治疗等效性。
• 安全性结果：AAT^(II)组 TEAE、≥3 级 TEAE、SAE 的发生率均低于 OAA 组，且未出现新的安全问题，常见 TEAE 在 AAT^(II)组发生率更低。

研究结论和讨论部分，本研究明确了 AAT^(II)在转移性 CRPC 治疗中的重要价值。它与 OAA 疗效相当，却能以更低剂量、更简便的服用方式实现，极大地改善了患者的治疗体验。较低的不良事件发生率也让患者在治疗过程中承受更少痛苦。不过，研究也存在一定局限性，如使用替代标志物评估疗效，样本量和随访时间有限，研究对象多为中国汉族人群，限制了结果的普适性。但总体而言，该研究为 CRPC 治疗开辟了新路径，后续研究可在此基础上进一步探索 AAT^(II)的长期疗效和安全性，以及在不同人群中的应用效果，有望为更多前列腺癌患者带来更好的治疗前景。