编辑推荐：
这篇综述通过网络荟萃分析，比较并排序了新型生物制剂治疗重症肌无力（MG）的疗效和可接受性。研究发现不同生物制剂各有优势，如贝利尤单抗（Belimumab）显著改善 MG-ADL 评分，巴托利单抗（Batoclimab）对 QMG 和 MGC 评分提升明显，为临床治疗提供了参考。
引言
重症肌无力（MG）是一种罕见的自身免疫性疾病，主要表现为骨骼肌无力和疲劳，劳累后加重，休息后缓解。当前的治疗策略包括使用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和胸腺切除术等，但这些方法存在不良反应多、疗效有限和部分患者不耐受等问题。
近年来，新型生物疗法受到越来越多的关注。这些疗法根据其在 MG 病理生理过程中的作用机制可分为三类：补体抑制剂、FcRn 拮抗剂和 B 细胞靶向疗法。FcRn 与人类主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC-I）结构相似，在多种细胞中表达，在 MG 发病机制中起关键作用。FcRn 抑制剂能竞争性阻断致病性 IgG 与 FcRn 的结合，从而清除体内致病性 IgG。在 MG 的病理生理过程中，补体激活是主要机制之一，补体抑制剂有改变 MG 病理进程的潜力。B 细胞靶向的单克隆抗体则通过减少 CD20?细胞、阻碍 B 细胞激活和增殖，或清除表达 CD19 的前 B 细胞和成熟 B 细胞发挥作用。然而，新型生物制剂复杂且疗效各异，缺乏直接比较数据，本研究旨在通过网络荟萃分析为 MG 治疗的临床应用创建参考框架。
方法
检索策略和选择标准
本研究纳入所有比较新型生物制剂和安慰剂干预的随机对照试验（RCTs），研究对象为诊断为全身型重症肌无力（gMG）且筛查前自身抗体（抗乙酰胆碱受体 [AChR] 或抗肌肉特异性激酶 [MuSK]）升高的成年人。对性别、种族、语言、国家或研究背景无限制。参与者日常生活活动能力受损，筛查和基线时重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分需达到 5 分或以上，且非眼部症状得分占比超过 50%，同时在筛查阶段美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分类为 II 至 V 类。
研究排除了聚类随机研究、随机化方法存在显著偏倚的研究，开放标签的 RCTs 在敏感性分析中被排除。对照组给予安慰剂干预，实验组给予新型生物制剂，两组基线治疗方案一致，且均未接受可能影响治疗效果的补充西药或非药物治疗。
研究的主要目的是评估新型生物制剂治疗 MG 的疗效和可接受性，主要结局指标为经过验证的 MG 评分量表的终点评分，如定量重症肌无力（QMG）评分、MG-ADL 评分、重症肌无力综合（MGC）评分或重症肌无力生活质量 15 项修订版（MG-QoL 15r）评分，以及基线和终点评分的差值。次要结局指标包括耐受性（治疗相关不良事件，以出现不良事件的个体百分比衡量）和接受度（治疗中断，以因任何原因退出试验的参与者百分比衡量） 。
研究通过检索电子数据库、手动检索和利用个人关系确定合适的研究。全面检索了 PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、SinoMed、CNKI、万方和维普等数据库中从建库至 2024 年 7 月 3 日发表的文章。使用 EndNote X9 对收集的论文进行系统整理和分析，由两名 reviewers 独立评估确定的参考文献，并根据标题和摘要选择纳入文章，所有争议通过对话解决，必要时获取全文进一步审查。获取全文后，两名 reviewers 分别确定研究是否符合纳入标准并选择最终纳入的文章。另外两名 reviewers 独立提取相关数据，对于数据不足或不清楚的情况，主动联系作者获取缺失或补充数据。使用 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 评估偏倚风险，不一致的情况由第三位 senior reviewer 裁决。
数据分析
研究采用均数差（MD）分析定量数据，采用相对风险（RR）评估计数数据，所有效应量均报告其 95% 置信区间（CI）。使用偏差信息准则（DIC）评估模型拟合度和整体一致性，在闭环情况下使用节点分裂法评估局部一致性。根据累积排名曲线下面积（SUCRA）对干预措施进行排名，并创建联赛表比较不同干预措施的效果。使用网络元回归分析比较药物与安慰剂的疗效，检查不同剂量和治疗持续时间的潜在差异。当至少有 10 项研究报告结局指标时，使用漏斗图评估发表偏倚。本研究使用 Stata 15.0 和 R 4.2.0 作为分析工具，当超过 10 项试验符合研究标准时，使用 Review Manager 软件（版本 5.3）生成和分析漏斗图，评估潜在的发表偏倚。研究方案已在 PROSPERO 注册，注册号为 CRD42024559757。由于本研究未与参与者接触，因此无需伦理批准和患者同意。
结果
研究特征、偏倚风险和证据确定性
共检索到 3734 条记录，通过标题和摘要筛选排除 1855 条，对 1879 篇全文进行资格评估，排除 1868 篇不符合标准的文章，最终 11 项研究的 11 份报告纳入定性合成。11 项 RCTs 共涉及 840 名参与者，其中实验组 431 人，对照组 409 人，研究分析了 8 种新型生物制剂。
在 11 项纳入研究中，10 项使用随机数表进行分组，被评为 “低风险”，1 项仅说明 “随机” 未详细说明分组方法。所有研究均报告了分配隐藏和对参与者、实施者及结局评估者的盲法实施情况。9 项研究无选择性报告，被评为 “低风险”，2 项未明确是否存在选择性报告。研究数据完整性评估相对较高，数据完整且无偏。
结局
11 项研究报告了 MG-ADL 评分，网络荟萃分析表明，贝利尤单抗与安慰剂相比疗效显著（MD=-3.29，95% CI [-5.78,-0.80]，P<0.05）。根据 SUCRA 概率排名，贝利尤单抗（SUCRA=88.5%）排名高于齐考诺肽（Zilucoplan，SUCRA=71.7%） 、依库珠单抗（Eculizumab，SUCRA=64%）等。
11 项研究报告了 QMG 评分，巴托利单抗与安慰剂相比疗效显著（MD=-4.46，95% CI [-7.57,-1.35]，P<0.05）。SUCRA 概率排名显示，巴托利单抗（SUCRA=83.4%）优于依库珠单抗（SUCRA=62.2%）等。
9 项研究报告了 MGC 评分，巴托利单抗与安慰剂相比疗效显著（MD=-3.58，95% CI [-6.68,-0.47]，P<0.05）。巴托利单抗（SUCRA=74.5%）在提升 MGC 评分方面表现突出，高于依库珠单抗（SUCRA=69.1%）等。
9 项研究报告了 MG-QoL 15r 评分，依库珠单抗与安慰剂相比疗效显著（MD=-7.10，95% CI [-12.20,-2.00]，P<0.05）。依库珠单抗（SUCRA=93.7%）在改善 MG-QoL 15r 评分方面排名最高，高于齐考诺肽（SUCRA=77.6%）等。
不良反应
10 项研究记录了不良反应，涉及 8 种新型生物制剂，不良反应包括激素诱导的肥胖、胃肠道并发症（如恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、胃肠道溃疡，以及自主神经功能障碍症状（如头晕、心悸）、皮疹、发热和肝肾功能异常等。
发表偏倚
本研究中 MG-ADL 评分和 QMG 评分的文献数量均至少为 10 篇，构建的漏斗图显示，文献在零线周围基本对称分布，但有一小部分相对离散且存在斜率，提示可能存在发表偏倚和小样本效应。
讨论
研究结果总结
本研究是首个评估新型生物制剂治疗 MG 的网络荟萃分析。研究表明，新型生物制剂总体上显示出显著的疗效和安全性。不同新型生物制剂在改善临床结局方面各有优势，贝利尤单抗在改善 MG-ADL 评分方面效果最佳；巴托利单抗在提升 QMG 和 MGC 评分方面效果显著；依库珠单抗对改善 MG-QoL 15r 评分影响最大。没有一种新型生物制剂在所有结局指标上都具有优势。
SUCRA 排名显示，依库珠单抗综合排名最高，表明其在治疗 MG 方面具有显著的临床疗效。10 项随机对照试验报告了药物安全性，不良反应多样，涉及多个系统。
新型生物制剂的作用机制
巴托利单抗是一种靶向新生儿 Fc 受体（FcRn）的单克隆抗体。在生理条件下，FcRn 调节抗体半衰期，维持体内 IgG 和白蛋白水平。自身免疫性疾病患者体内 IgG 水平升高，巴托利单抗通过与 IgG 竞争性结合 FcRn，减少 FcRn 对 IgG 的保护作用，促进多余 IgG 的降解，增强 IgG 抗体的清除和代谢，从而缓解致病性 IgG 介导的自身免疫性疾病症状。巴托利单抗的 Fc 段经过工程改造，具有多个氨基酸突变和优化的糖基化模式，与其他抗 FcRn 抗体（如艾加莫德 [Efgartigimod]）相比，对 FcRn 的亲和力显著增强，能更有效地抑制内源性 IgG 与 FcRn 的相互作用，降低体内 IgG 水平。
补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，其激活途径包括经典途径、凝集素途径和替代途径，最终形成膜攻击复合物（MAC）。在 MG 患者中，乙酰胆碱受体抗体通过抗原结合激活经典补体途径，产生终末补体成分，导致突触后膜结构破坏。依库珠单抗是一种人源化嵌合单克隆抗体，对人 C5 具有高亲和力，可阻止 C5 裂解，抑制 C5a 和终末 C5b - 9 复合物的形成，从而阻断 C5 转化酶，限制终末补体复合物（TCC）的形成。依库珠单抗作用于 C3 激活的下游，对所有三种补体途径过度激活相关的疾病都有治疗潜力，能改善 MG 患者的症状和生活质量。
肿瘤坏死因子家族 B 细胞激活因子（BAFF，又称 Blys）是 MG 的一个合理治疗靶点，MG 和胸腺瘤患者血清 BAFF 水平升高，BAFF 基因多态性与 MG 易感性相关。贝利尤单抗是一种人源化免疫球蛋白 G1 抗体，可抑制 BAFF 活性，是首个特异性抑制 BLyS 的药物，能有效阻断可溶性 BLyS 与其在 B 细胞上的受体之间的相互作用，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮。贝利尤单抗可显著改善 MG 患者的症状，安全性良好，它不直接与 B 细胞相互作用，而是通过结合 BLyS，减少 B 细胞向浆细胞的分化，降低 MG 患者体内异常 B 细胞数量，促进 B 细胞凋亡。
本研究的优势和局限性
与之前研究相比，本研究纳入了靶向 B 细胞的单克隆抗体，并同时探讨了疗效和可接受性。采用网络荟萃分析评估不同新型生物制剂的疗效和安全性差异并进行排名，为 MG 治疗的临床决策提供指导。
本研究也存在一些局限性。纳入研究的质量有待提高，部分研究随机化描述不充分，可能导致选择偏倚评估的不确定性；研究受小样本研究影响，统计效能可能有限；研究未详细说明样本量估计方法，可能影响研究结果的有效性；研究过程未纳入 MG 患者的生活体验，也未进行基于性别或性别的主要结局分析；新型生物制剂之间缺乏直接比较证据，可能影响研究结果的可靠性。
未来研究应关注各种新型生物制剂对血清 AChR-Ab 水平和日常生活能力的影响，以更好地指导临床实践。虽然新型生物制剂治疗 MG 的疗效已得到证实，但由于纳入研究的方法学质量较低，这些结论仍需高质量研究进一步验证。
