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在阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）等神经退行性疾病中，tau 蛋白聚集至关重要。为探究其机制，研究人员研究短链多聚磷酸盐（如 NaTPP）对 tau 蛋白的影响。结果发现 NaTPP 可诱导 tau 蛋白纤维化并产生神经毒性，这为相关疾病研究提供新方向。
在神经科学领域，阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）等神经退行性疾病一直是科学界的 “心头大患”。这些疾病的发生发展与 tau 蛋白的异常聚集紧密相连。tau 蛋白本是神经元的 “忠诚卫士”，在维持轴突结构完整性上发挥着关键作用，可一旦它 “行为失常”，就会形成神经原纤维缠结（NFTs），变成破坏神经元的 “捣乱分子” ，引发一系列神经退行性病变。
目前，研究 tau 蛋白聚集机制的道路困难重重。虽说常用的诱导 tau 蛋白聚集的物质（如肝素）能在一定程度上帮助研究，但它并不参与体内 tau 蛋白的纤维化过程，其多态性还会干扰在生理条件下对 tau 蛋白行为的研究，就像给研究进程设置了重重路障。正因如此，寻找更合适的研究工具，深入了解 tau 蛋白聚集机制，开发能有效阻止或逆转疾病进展的治疗方法，成为了科研人员亟待攻克的难题。
来自意大利罗马第一大学（Sapienza University of Rome）等研究机构的科研人员迎难而上，开展了一项意义重大的研究。他们把目光聚焦在短链多聚磷酸盐上，尤其是三聚磷酸钠（NaTPP），探究其对 tau 蛋白聚集的影响。研究发现，NaTPP 在体外能有效诱导 tau 蛋白的微管结合结构域片段（K18）形成纤维，而且这些纤维与肝素诱导形成的纤维相比，在结构特征和聚集动力学上都有很大差异。在人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的视网膜神经元实验中，NaTPP 诱导的纤维在 24 小时内就会被细胞内化，这很可能是 tau 蛋白在神经退行性疾病中传播的一条潜在途径。长期来看，暴露在 NaTPP 诱导的寡聚物中会显著增加细胞毒性，导致微管蛋白（tubulin）断裂、半胱天冬酶（caspase）活性改变以及磷酸化病理 tau 蛋白水平升高，这些都与神经退行性疾病的表型相符。这项研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为深入理解 tau 蛋白相关神经退行性疾病的发病机制提供了新视角，也为未来的治疗策略开发奠定了重要基础 。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是 tau 蛋白的制备技术，通过设计、表达和纯化 K18 结构域及相关突变体，获取实验所需的 tau 蛋白；其次是利用 BODIPY - 基探针 BT1 结合人源化铁蛋白纳米笼，分析 K18 纤维的形成和聚集动力学；然后借助分子动力学模拟，从原子层面探究 NaTPP 诱导 K18 蛋白聚集的机制；最后，将人 iPSC 诱导分化为视网膜神经元，并对其进行处理，运用免疫染色、共聚焦成像等技术，评估 tau 纤维对神经元的影响 。
研究结果具体如下：
- 肝素和 NaTPP 诱导的 K18 纤维具有不同的聚集动力学和形态：通过 BT1 - 负载铁蛋白荧光检测法分析，发现 K18 - Hep 和 K18 - NaTPP 样本在 37°C 孵育时，初始滞后阶段均为 3 天，4 天后进入生长阶段，7 天时两者荧光强度出现显著差异，K18 - NaTPP 的荧光强度几乎是 K18 - Hep 的两倍。扫描透射电子显微镜（STEM）成像显示，K18 暴露于 NaTPP 产生的纤维比肝素诱导的更长，7 天后纤维成熟度更高 。
- 分子动力学模拟揭示 NaTPP 诱导 K18 tau 蛋白聚集的机制：对 K18 在不同条件下进行分子动力学模拟，发现与不形成聚集体的系统相比，K18 与 NaTPP 相互作用时，参与纤维界面的残基溶剂暴露面积在约 500 ns 后趋于稳定且面积更大，表明 NaTPP 能稳定 K18 的聚集倾向构象。特定残基（297I、298K、307Q、308I、323G）与 NaTPP 形成稳定接触，维持了 GGG 基序（参与 tau 纤维形成的关键区域）的暴露，促进了聚集。对相关残基进行丙氨酸突变实验也证实了这些残基在 NaTPP 诱导纤维化中的重要性 。
- 短期细胞对 K18 纤维的反应：内源性 tau 蛋白增加和自噬活性增强：用 5 μM 的 K18 纤维处理人 iPSC 衍生的视网膜神经元 24 小时后，发现 K18 - Hep - 4d、K18 - Hep - 7d 和 K18 - NaTPP - 4d 处理组的内源性 tau 蛋白表达增加，其中 K18 - NaTPP - 4d 处理组增加最为明显。同时，p62/SQSTM1 斑点增多，且与外源 K18 纤维共定位，表明自噬通量增加，但未观察到 Cleaved - caspase3 激活，说明短期 K18 暴露不会诱导细胞凋亡 。
- K18 纤维的长期神经退行性影响：细胞骨架改变和凋亡途径激活：孵育两周后进行评估，发现 K18 纤维处理导致活细胞数量显著减少，神经元细胞骨架被破坏，出现微管蛋白片段化。处理后的细胞中 tau 蛋白在 Ser - 202、Thr - 205（AT8）位点的磷酸化水平显著增加，p62/SQSTM1 的活性在不同纤维类型处理下表现不同，K18 - Hep 纤维处理组 p62/SQSTM1 斑点增多，而 K18 - NaTPP 纤维处理组未出现此现象。此外，凋亡途径被激活，核分析显示处理后的视网膜神经元细胞核平均面积减小，提示染色质浓缩和核功能障碍 。
综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重要意义。它揭示了短链多聚磷酸盐（如 NaTPP）在 tau 蛋白折叠成缠结以及诱导细胞病理反应中的关键作用，为深入理解 tau 蛋白相关神经退行性疾病的发病机制提供了新的理论依据。研究中发现的 NaTPP 诱导 tau 蛋白聚集的独特机制，以及其对神经元不同时间尺度的影响，有助于科研人员进一步探索针对这些疾病的潜在治疗靶点和干预策略。此外，考虑到 NaTPP 在食品工业中的广泛应用，研究其在大脑中的潜在影响也为评估食品安全和开发更健康的食品添加剂提供了参考方向，对神经科学、食品科学以及医学等多领域的发展都具有重要的推动作用 。
