多巴胺 D2受体激动剂：攻克小细胞肺癌的新希望

小细胞肺癌（SCLC）治疗棘手，存在侵袭性强、易转移和耐药等问题。研究人员开展多巴胺 D2受体（D2R）激动剂治疗 SCLC 的研究，发现其可抑制肿瘤血管生成，使耐药肿瘤对化疗敏感。这为 SCLC 治疗提供新策略。

　　小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中极为棘手的一种类型，它就像一个隐藏在身体里的 “超级反派”。全球范围内，肺癌是癌症死亡的首要原因，而 SCLC 占肺癌病例的 15 - 17%，每年约导致 20 万人死亡。这种癌症十分狡猾，大多数新诊断的患者在疾病早期就已出现广泛转移，而且对化疗药物极易产生耐药性，患者的五年生存率仅为 7%。

目前，针对非小细胞肺癌（NSCLC）的分子靶向疗法显著延长了患者的生存期，但类似的方法在 SCLC 治疗上却连连碰壁，化疗依然是 SCLC 的主要治疗手段，可效果却差强人意，患者的中位总生存期仅 9.4 个月。尽管免疫疗法给部分 SCLC 患者带来了希望，比如 PD - L1 抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗，但只有一小部分患者能从中获益，而且缺乏可靠的生物标志物来预测哪些患者会有较好的治疗反应。因此，寻找更有效的 SCLC 治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，美国明尼苏达大学霍梅尔研究所（The Hormel Institute, University of Minnesota）等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在多巴胺信号通路上，试图探究其对 SCLC 治疗的潜在作用。研究发现，多巴胺 D₂受体（D₂R）激动剂能够抑制 SCLC 的肿瘤血管生成，减缓肿瘤生长，甚至可以使化疗耐药的 SCLC 肿瘤对顺铂和依托泊苷重新敏感。这一发现为 SCLC 的治疗开辟了全新的道路，有望成为对抗这种恶性肿瘤的有力武器。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞和动物实验方面，培养了多种细胞系，如人 SCLC 细胞系 DMS - 53、人脐静脉内皮细胞（HUVEC）等；构建了人 SCLC 患者来源异种移植（PDX）模型和 SCLC 类器官模型，用于模拟肿瘤在体内的生长环境 。还通过免疫荧光、免疫印迹等实验技术，检测相关蛋白的表达和细胞的变化情况；利用流式细胞术分析细胞的功能和表型。此外，研究使用了配对的 SCLC 患者肿瘤标本，对比化疗前后的差异。

下面来看具体的研究结果：

• D₂R 激动剂抑制 SCLC 生长：研究人员将表达荧光素酶的人 DMS - 53 SCLC 细胞原位注射到 SCID 小鼠的左胸腔，构建了人 SCLC 原位小鼠模型。实验发现，从第 8 天开始给予 D₂R 激动剂喹吡罗（quinpirole）后，与对照组相比，小鼠体内 DMS - 53 肺癌肿瘤的生长明显受到抑制。这表明 D₂R 激动剂在人 SCLC 原位小鼠模型中具有抑制肿瘤生长的作用。
• D₂R 激动剂卡麦角林减少肿瘤生长：研究人员使用人 SCLC 患者来源的异种移植（PDX）模型进一步研究。将 MSK - LX40 PDX 标本皮下注射到 NSG 小鼠体内，待肿瘤形成后，给小鼠腹腔注射卡麦角林（cabergoline）。结果显示，卡麦角林治疗组的肿瘤生长受到明显抑制，肿瘤重量和体积均低于对照组。进一步研究发现，卡麦角林治疗增加了肿瘤相关内皮细胞的凋亡，减少了癌细胞的增殖，同时降低了缺氧诱导因子 1α（HIF1α）的表达，减轻了肿瘤缺氧情况。这一系列结果表明，卡麦角林通过减少肿瘤血管生成和缺氧，抑制了 SCLC 的进展。
• D₂R 激动剂卡麦角林对化疗耐药 SCLC 的作用：研究人员利用三种对化疗耐药的 SCLC PDX 模型（MSK - LX40R、JHU - LX108R、JHU - LX33R），评估 D₂R 激动剂治疗对化疗耐药 SCLC 的影响。实验结果显示，卡麦角林与化疗联合治疗显著降低了肿瘤的生长，减小了肿瘤的重量和体积，表明 D₂R 激动剂可使化疗耐药的人 SCLC 对顺铂和依托泊苷敏感。此外，研究还发现，卡麦角林治疗促进了肿瘤相关内皮细胞的凋亡，降低了癌细胞的增殖。通过 3D SCLC PDX 类器官实验进一步证实，D₂R 激动剂通过作用于内皮细胞上的 D₂R，刺激产生生长因子和细胞因子，促进 SCLC PDX 细胞凋亡。
• D₂R 激动剂对免疫微环境的影响：研究人员探究了 D₂R 激动剂对 SCLC 免疫微环境的影响。他们发现，用 D₂R 激动剂喹吡罗处理 SCLC PDX 类器官后，收集的条件培养基可促进人 CD8⁺ T 细胞产生更多的丝氨酸蛋白酶颗粒酶 B，增强 T 细胞的杀伤能力；同时，喹吡罗处理还显著降低了 SCLC PDX 类器官表面程序性死亡配体 1（PD - L1）的表达，减少了对 T 细胞抗癌细胞毒性活性的抑制。这表明 D₂R 激动剂可能有助于增强免疫微环境中 T 细胞对 SCLC 细胞的反应。
• 化疗耐药 SCLC 中 D₂R 的表达变化：研究人员对 SCLC - A 患者化疗前后的配对标本进行免疫染色，评估 D₂R 蛋白的表达情况。结果发现，化疗耐药的 SCLC - A 标本中，肿瘤相关内皮细胞表面的 D₂R 表达低于化疗前的标本。而在化疗耐药的 SCLC PDX 模型中，给予 D₂R 激动剂卡麦角林治疗后，肿瘤相关内皮细胞表面的 D₂R 表达增加。这表明虽然 SCLC 对化疗产生耐药时 D₂R 表达会降低，但卡麦角林治疗可使其表达恢复，提示低 D₂R 表达不一定会导致 D₂R 激动剂治疗无效。

研究结论和讨论部分指出，本研究成功证明了 D₂R 激动剂在 SCLC 治疗中的重要作用。它不仅能抑制肿瘤血管生成，还能使化疗耐药的肿瘤对化疗重新敏感。通过调节肿瘤微环境，D₂R 激动剂减少了肿瘤相关内皮细胞的增殖和迁移，促进其凋亡，同时减轻了肿瘤缺氧情况，增强了 T 细胞对癌细胞的免疫反应。虽然目前的研究主要在免疫缺陷小鼠模型中进行，无法完全模拟免疫系统的作用，但为后续研究指明了方向。未来可利用基因工程小鼠模型进一步探究 D₂R 激动剂对肿瘤免疫调节的影响。此外，D₂R 激动剂治疗 SCLC 的具体分子机制，如卡麦角林介导的内皮 D₂R 表达上调的机制，还需要深入研究。总体而言，该研究为 SCLC 的治疗提供了新的策略和潜在的生物标志物，有望改善 SCLC 患者的治疗现状，为攻克这一恶性肿瘤带来新的曙光。