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胃癌（GC）预后差，治疗需求迫切。研究人员探究丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）在胃癌中的作用及抑制剂 SHIN1 的疗效。结果显示，SHIN1 与 5-Fu 联合可抑制胃癌进展、缓解耐药。该研究为胃癌治疗提供新策略。
胃癌，这个隐匿在全球健康阴影下的 “杀手”，近年来愈发猖獗。据最新流行病学数据，其发病率和死亡率在各类癌症中稳居前五，即便临床治疗不断进步，胃癌患者 5 年总生存率仍低于 30%。面对如此严峻的形势，深入探寻胃癌的发病机制、挖掘更有效的治疗靶点迫在眉睫。北京大学第一医院的研究人员挺身而出，聚焦于丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT），一场与胃癌的 “较量” 就此展开。
丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）作为丝氨酸 - 甘氨酸 - 核苷酸代谢网络中的关键酶，在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。它有两种亚型 SHMT1 和 SHMT2，分别位于细胞质和线粒体。此前研究虽已揭示 SHMT 在多种肿瘤中的作用，但在胃癌领域，其促进肿瘤发展的机制仍迷雾重重，相关靶向药物的疗效也未明确。
为了揭开这些谜团，研究人员开展了一系列深入研究。他们运用多种前沿技术，包括生物信息学分析、细胞学实验、药物协同筛选试验、转录组分析等，从多个维度探索 SHMT 与胃癌的关联，以及 SHIN1（SHMT 的抑制剂）联合 5 - 氟尿嘧啶（5-Fu）治疗胃癌的效果。研究样本队列来源于癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库等多个公开数据集，为研究提供了丰富的数据支持。
研究结果令人眼前一亮。首先，SHMT1 和 SHMT2 在胃癌组织中显著上调，与肿瘤的恶性进展密切相关，高表达 SHMT 的患者预后较差。通过在多种胃癌细胞系中的实验发现，过表达 SHMT 可促进癌细胞的增殖和迁移，而敲低 SHMT 则抑制这些恶性行为。
在探索 SHMT 靶向抑制剂的过程中，研究人员发现 SHIN1 对胃癌细胞具有显著的抑制作用。其半数抑制浓度（IC50）在 HGC-27 细胞系中约为 30.78 μM，且随着药物浓度增加，抑制效果增强。进一步研究发现，SHIN1 可干扰癌细胞的一碳代谢，使丝氨酸水平升高、甘氨酸水平下降，同时影响嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。
更令人振奋的是，药物协同筛选试验表明，SHIN1 与 5-Fu 联合具有强大的协同效应。在 HGC-27 和 AGS 细胞系中，二者联合显著抑制癌细胞生长，诱导更多细胞凋亡。转录组分析揭示，联合治疗通过激活 P53 信号通路，引发细胞周期阻滞、DNA 损伤和细胞衰老。在体内实验中，利用 HGC-27 细胞构建的细胞衍生异种移植（CDX）模型显示，SHIN1 与 5-Fu 联合治疗显著抑制肿瘤生长，且小鼠耐受性良好。
此外，研究人员还发现 SHIN1 能够缓解胃癌细胞对 5-Fu 的耐药性。通过建立 5-Fu 敏感和耐药的细胞系模型，证实 SHMT1 和 SHMT2 在耐药细胞中显著上调，而 SHIN1 可增强 5-Fu 对耐药细胞的生长抑制作用。
在研究结论和讨论部分，该研究明确了 SHMT1 和 SHMT2 在胃癌恶性进展和化疗耐药中的促进作用，SHIN1 与 5-Fu 联合治疗展现出显著的抗肿瘤效果，为胃癌治疗提供了一种极具潜力的临床前模型。这种联合治疗策略不仅激活了 P53 信号通路，还克服了癌细胞的遗传异质性，为克服胃癌治疗中的耐药难题带来了新希望。不过，研究也存在一定局限性，如未全面解析 SHMT 的综合调控机制、未明确治疗模型对正常人体细胞的细胞毒性等，为后续研究指明了方向。
总的来说，该研究成果发表在《npj Precision Oncology》，为胃癌的精准治疗开辟了新道路，有望在未来显著改善胃癌患者的预后，让更多患者重燃生命的希望，也为肿瘤治疗领域注入了新的活力，激励更多科研人员深入探索肿瘤治疗的新策略。
