基于患者特异性基因共表达网络揭示肺腺癌新型分子亚型及生存预测标志物

本研究针对肺腺癌(LUAD)高度异质性的临床挑战，通过LIONESS算法构建334例患者特异性基因共表达网络(GCNs)，首次发现6种基于网络相似性的分子亚型，并鉴定出12个网络拓扑特征基因（如CHRDL2、SPP2等）可预测患者生存。该研究为LUAD精准分型及个体化治疗提供了新型网络医学视角。

　　

肺腺癌作为非小细胞肺癌中最具侵袭性的亚型，其分子异质性一直是临床精准治疗的瓶颈。传统基因共表达网络分析方法难以捕捉患者个体差异，而基于群体平均的网络模型会掩盖关键生物学特征。墨西哥国立自治大学等单位的研究人员创新性地采用LIONESS（线性插值单样本网络估计）算法，结合互信息(Mutual Information, MI)构建了334例TCGA-LUAD患者的特异性网络，通过系统生物学方法揭示了肿瘤微环境与分子网络的动态关联，相关成果发表于《npj Systems Biology and Applications》。

研究团队运用三大关键技术：1）基于ARACNE并行计算框架的MI网络构建，从TCGA原发性肿瘤RNA-seq数据提取蛋白编码基因；2）LIONESS方程迭代生成单样本网络(SSN)，保留top 10,000-100,000边进行下游分析；3）整合Louvin社区检测、xCell免疫评分和正则化Cox回归等多模态分析方法，实现从网络拓扑到临床预后的跨尺度解析。

【Most patient clusters based on single-sample network similarity are not associated with clinical phenotypes】
通过Jaccard相似性矩阵和Louvin算法，研究者发现6个LUAD亚型。值得注意的是，Cluster 1（高度保守的纤毛发生相关网络）和Cluster 5（细胞周期调控网络）分别富集T1期肿瘤和女性患者，而Cluster 3/6呈现免疫浸润的极端对立模式，提示网络相似性主要反映分子而非临床特征。

【Per-cluster consensus networks are associated with cell and tissue context】
共识网络分析显示：Cluster 1富含纤毛结构相关基因，可能代表早期病变；Cluster 5主导细胞周期进程，与雌激素信号相关；Cluster 3/6分别对应免疫荒漠化和高度浸润表型。xCell分析证实Cluster 6的免疫评分显著高于其他组（p<0.001），特别是CD8⁺ T细胞和M1巨噬细胞。

【Weighted Gene Degrees capture structural changes associated with cell proliferation】
基因加权度(weighted degree)变异分析揭示，MYC Targets V1/V2、E2F Targets等增殖相关信号通路的网络连接动态性最强，证实拓扑特征可捕捉核心生物学过程。

【Predicting overall survival of lung adenocarcinoma patients using Weighted Gene Degrees】
通过100次交叉验证的Lasso-Cox模型，筛选出12个稳定生存预测基因。其中CHRDL2（骨形态发生蛋白拮抗剂）和SPP2（分泌型磷蛋白）的加权度与生存显著相关（HR=1.82和0.64），模型C-index达0.67，优于传统表达谱分析。

讨论部分强调，该研究首次在LUAD中整合MI-SSN与生存分析，发现BMP/TGF-β/WNT通路枢纽基因（如CTCFL、TP53INP2）的网络中心性与预后相关。虽然TCGA队列的单一来源构成局限，但提出的"网络拓扑生物标志物"概念为癌症异质性研究开辟了新范式。特别值得注意的是，Cluster 1保守的纤毛相关网络可能成为早期诊断靶点，而CHRDL2/SPP2的拮抗作用提示BMP通路调控剂在LUAD治疗中的潜在价值。这些发现为后续开展基于网络医学的个体化治疗策略提供了重要理论依据。