SYT7 加速鼻咽癌进展的关键机制揭示：为精准治疗点亮新希望

鼻咽癌（NPC）治疗面临挑战，探索有效分子靶点至关重要。研究人员聚焦 SYT7 展开研究，发现其可通过 ALDH1A3 介导的 STAT3 信号激活加速 NPC 进展，为 NPC 靶向治疗提供潜在分子机制。

　　在头颈部癌症的大家族里，鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）是个 “特殊分子”。它在东南亚和中国南方地区高发，很多患者初诊时就已经出现局部区域转移。尽管医学在进步，早期诊断技术、化疗策略和手术干预都取得了不小的成果，可远处转移和复发依旧是治疗 NPC 路上的 “拦路虎”，是导致患者死亡的主要原因。所以，从分子层面深入了解 NPC 的发病机制和转移机制，开发针对性的治疗方法，成了医学研究的当务之急。

为了攻克这一难题，华中科技大学同济医学院附属同济医院、淄博市中心医院的研究人员携手展开了一场科研探索之旅。他们把目光聚焦在了突触结合蛋白 7（Synaptotagmin-7，SYT7）上，试图揭开它与 NPC 之间的神秘联系。最终，他们的研究成果发表在了《Oncogenesis》杂志上。这一成果意义非凡，为 NPC 的治疗带来了新的思路和潜在的治疗靶点。

研究人员在这场探索中，用到了几种关键技术方法。首先是组织微阵列（TMA）技术，他们从淄博市中心医院收集了 NPC 患者的组织样本和非癌性鼻咽组织样本，这些样本成为研究的重要基础。接着，免疫组化（IHC）染色技术让他们能观察 SYT7 在组织中的表达情况。基因芯片技术帮助筛选出 SYT7 的下游靶基因，免疫沉淀 - 质谱分析（IP-MS）则进一步确定了与 SYT7 相互作用的蛋白质。细胞实验和动物实验模型的建立，让研究从细胞层面扩展到了整体生物层面，全面深入地探究了 SYT7 在 NPC 中的作用机制。

下面来详细看看研究结果：

1. SYT7 与 NPC 细胞增殖、迁移及临床结局的关系：通过对 NPC 和非癌性鼻咽组织微阵列进行 IHC 染色，研究人员发现 NPC 组织样本中 SYT7 的表达水平明显更高。而且，SYT7 的表达与患者的临床分期、肿瘤浸润、淋巴结状态、远处转移和复发状态都密切相关。高表达 SYT7 的 NPC 患者总体生存率更低，这表明 SYT7 或许能作为 NPC 患者预后的一个重要指标。在细胞实验中，构建针对 SYT7 的短发夹（sh）RNA 慢病毒颗粒并转染到 NPC 细胞系（如 C666-1 和 HONE-1 细胞）后，研究人员发现敲低 SYT7 会显著抑制 NPC 细胞的增殖和迁移能力，同时促进细胞凋亡。这一系列实验结果都指向一个结论：SYT7 在 NPC 细胞中就像一个 “帮凶”，促进癌细胞增殖和迁移，还能抑制癌细胞凋亡。
2. ALDH1A3 是 SYT7 介导 NPC 致癌的关键下游靶点：为了找到 SYT7 在 NPC 中的下游靶点，研究人员对稳定表达 shCtrl 和 shSYT7 的 C666-1 细胞进行了全基因组基因表达分析，发现敲低 SYT7 会导致 503 个基因上调，608 个基因下调。通过分析，确定醛脱氢酶 1 家族成员 A3（ALDH1A3）等基因可能是 SYT7 的下游靶点。IP-MS 实验也发现 ALDH1A3 是与 SYT7 相互作用的蛋白之一。后续实验表明，ALDH1A3 在 NPC 细胞中受 SYT7 调控，敲低 SYT7 会促进 ALDH1A3 的泛素化和降解，而蛋白酶体抑制剂 MG-132 能部分挽救这种降解。这说明 SYT7 通过去泛素化作用稳定 ALDH1A3，在 NPC 细胞中，它们之间存在紧密的调控关系。
3. ALDH1A3 是 SYT7 在 NPC 中的真正下游靶点：研究人员构建了四组稳定的 C666-1 或 HONE-1 细胞系，分别是阴性对照组（Vector+shCtrl）、SYT7 过表达组（SYT7+shCtrl）、ALDH1A3 敲低组（Vector+shALDH1A3）和 SYT7 过表达加 ALDH1A3 敲低组（SYT7+shALDH1A3）。实验结果显示，SYT7 过表达能促进细胞增殖和迁移，而敲低 ALDH1A3 则会显著削弱甚至逆转这种促进作用。这进一步证明了 ALDH1A3 在 NPC 中是 SYT7 的下游靶点，在 SYT7 介导的 NPC 发展过程中发挥着关键作用。
4. SYT7 通过 ALDH1A3 促进 NPC 细胞糖酵解和异种移植瘤生长：由于 ALDH1A3 参与葡萄糖代谢，研究人员检测了稳定表达 shCtrl 和 shSYT7 的 C666-1 细胞的糖酵解活性。结果发现，敲低 SYT7 会显著降低葡萄糖消耗、乳酸产生和 ATP 水平，而过表达 SYT7 则会增加这些指标。敲低 ALDH1A3 同样会降低糖酵解活性，并且能逆转 SYT7 过表达导致的糖酵解增强。在小鼠异种移植瘤模型实验中，SYT7 过表达能显著促进 NPC 肿瘤生长，敲低 ALDH1A3 则会抑制肿瘤生长，还能抵消 SYT7 过表达对肿瘤生长的促进作用。这些结果表明，在 NPC 细胞中，SYT7 通过调节 ALDH1A3 来促进糖酵解和肿瘤生长。
5. STAT3 信号通路参与 SYT7-ALDH1A3 介导的 NPC 肿瘤发生：研究人员分析发现，SYT7 的 mRNA 水平与 ALDH1A3、IL-6 和 STAT3 的 mRNA 水平呈正相关。在 NPC 细胞中，敲低 SYT7 和 ALDH1A3 都会显著抑制 STAT3 的活性，而过表达 SYT7 则会增强 STAT3 活性。使用 STAT3 激活抑制剂 S3I-201 处理后，能逆转 SYT7 过表达导致的细胞增殖增加和凋亡减少的现象，且该抑制剂不影响 SYT7 和 ALDH1A3 的蛋白水平。这说明 STAT3 信号通路是 SYT7-ALDH1A3 轴介导 NPC 进展的下游调节通路，在 NPC 的发生发展中，SYT7、ALDH1A3 和 STAT3 之间存在复杂的调控网络。

综合以上研究，研究人员得出结论：SYT7 在 NPC 中起着癌蛋白的作用，它通过调节 ALDH1A3 介导的糖酵解和 STAT3 信号通路，推动肿瘤的进展。这一发现让我们对 NPC 的发病机制有了更深入的理解，也为 NPC 的预测和治疗提供了一个潜在的生物标志物 ——SYT7。未来，或许可以围绕 SYT7 开发新的靶向治疗方法，为 NPC 患者带来新的希望。不过，目前的研究只是一个开始，还需要更多的研究来进一步验证这一机制，探索针对 SYT7 的治疗策略在临床应用中的可行性和有效性，让科研成果真正转化为临床治疗的有力武器，帮助更多 NPC 患者战胜病魔。