髓系 CD38：肝缺血再灌注损伤（HIRI）防治的新靶点

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Myeloid but not hepatocytic CD38 is a key driver for hepatic ischemia/reperfusion injury

肝缺血再灌注损伤（HIRI）严重影响肝移植和肝切除手术效果，机制未明且缺乏有效疗法。研究人员探索 CD38 在 HIRI 中的作用，发现髓系而非肝细胞 CD38 是 HIRI 关键驱动因素，靶向髓系 CD38 有望防治 HIRI。

　　在肝脏疾病的治疗领域，肝移植和肝切除术是终末期肝病以及恶性肝肿瘤患者的重要希望。然而，肝缺血再灌注损伤（Hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI）却如同隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着手术的成功和患者的康复。当肝脏在缺血一段时间后恢复血流灌注，本应是 “重获新生” 的时刻，却引发了一系列的 “麻烦”。缺血时，细胞因缺氧而 “慌乱”，无氧呼吸增强、线粒体功能失调，离子平衡被打破，如同大厦的根基动摇；再灌注时，大量涌入的氧气又像是 “失控的火焰”，产生各种活性氧物质（ROS），对细胞的脂质、蛋白质和核酸等造成过氧化损伤，还会触发炎症反应，进一步加重肝细胞的损伤 。目前，HIRI 的具体机制尚未完全明晰，也缺乏有效的治疗策略，这让无数患者和医生陷入困境。

为了攻克这一难题，南昌大学的研究人员勇敢地踏上探索之旅。他们将目光聚焦在 CD38 蛋白上，开展了一系列深入的研究。最终发现，髓系（而非肝细胞）的 CD38 是 HIRI 发生发展的关键驱动因素，这一发现为 HIRI 的防治带来了新的曙光。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上，为全球的医学研究人员提供了重要的参考。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建基因敲除小鼠模型，包括全球 CD38 基因敲除（CD38^KO ）、髓系特异性 CD38 基因敲除（CD38^MKO ）和肝细胞特异性 CD38 基因敲除（CD38^LKO ）小鼠，通过对比不同基因敲除小鼠与正常小鼠在 HIRI 模型中的差异，来探究 CD38 的作用；其次，利用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）技术，检测相关基因的表达水平，了解基因层面的变化；此外，还运用蛋白质免疫印迹（Western blotting）分析蛋白质的表达情况，从分子层面深入剖析 HIRI 的机制。

研究结果主要从以下几个方面展开：

• CD38 对 HIRI 的影响：研究人员建立 HIRI 小鼠模型后发现，模型小鼠肝脏组织中 CD38 的蛋白和 mRNA 表达均增加，且产生的 IL-1β 主要与巨噬细胞共定位。通过对比不同基因敲除小鼠，发现 CD38^KO和 CD38^MKO小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和乳酸脱氢酶（LDH）水平显著降低，肝组织损伤减轻，而 CD38^LKO小鼠则无明显变化，表明巨噬细胞 CD38 是 HIRI 的重要贡献者。
• 对氧化应激和炎症的影响：在研究 CD38 缺乏对 HIRI 保护机制时，发现 CD38^KO小鼠肝脏组织中超氧阴离子和丙二醛（MDA）含量显著降低，抗氧化酶 SOD2 表达升高，促炎因子 TNF-α 和 IL-1β 水平下降，表明 CD38 缺乏可减轻肝脏组织的氧化应激和炎症反应。进一步研究巨噬细胞 CD38 的作用时，发现 CD38^MKO小鼠肝脏组织中促炎标记物 mRNA 水平降低，抗炎标记物 mRNA 水平升高，而 CD38^LKO小鼠无此变化，再次证明巨噬细胞 CD38 在 HIRI 中的关键作用。
• 对细胞焦亡的影响：细胞焦亡（pyroptosis）在 HIRI 中起着关键作用。研究人员通过蛋白质免疫印迹和 qRT-PCR 分析发现，CD38^KO和 CD38^MKO小鼠肝脏组织中细胞焦亡相关蛋白 NLRP3、IL-18 和 GSDMD-N 的表达以及相关基因的 mRNA 水平均显著降低，表明 CD38 缺乏可通过抑制细胞焦亡保护肝细胞免受 HIRI 损伤。
• 体外实验验证：为进一步验证，研究人员建立体外缺氧 / 复氧（H/R）模型，将来自 CD38^KO小鼠的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）与正常小鼠的原代肝细胞共培养。结果发现，CD38^KO小鼠的 BMDMs 能有效减轻 H/R 对肝细胞的损伤，抑制细胞焦亡相关基因的表达，促进 M2 型巨噬细胞极化，表明髓系特异性 CD38 缺失在体外能保护肝细胞免受 H/R 损伤。
• 相关信号通路的作用：研究人员还深入探究了相关信号通路。发现 CD38^KO和 CD38^MKO小鼠肝脏组织中 SIRT1 和 SIRT3 蛋白水平升高，p53 表达上调但乙酰化水平降低。此外，CD38 缺乏可激活 NAD⁺/SIRT1 信号通路，促进巨噬细胞向 M2 型极化，抑制 M1 型极化，进一步证实髓系 CD38 缺乏通过激活 SIRT1-p53/PPARγ 信号通路减轻 HIRI。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，髓系 CD38 在 HIRI 中扮演着关键角色，髓系 CD38 缺乏可通过抑制氧化应激、炎症反应和细胞焦亡，促进巨噬细胞向 M2 型极化，有效减轻 HIRI。这一发现为 HIRI 的防治提供了新的潜在靶点，有望开发出更有效的治疗策略。然而，研究也存在一定的局限性，如巨噬细胞的可塑性和环境依赖性可能影响其在临床中的应用，肝脏中库普弗细胞（Kupffer cells）的作用以及 HIRI 不同时间点的病理变化还需进一步研究。但总体而言，该研究为 HIRI 的研究开辟了新的方向，让我们在攻克 HIRI 这一难题的道路上迈出了重要的一步，为未来肝脏疾病的治疗带来了新的希望。