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年轻成人胃癌恶性程度高、预后差，相关基因研究较少。研究人员针对此开展胃腺癌（STAD）相关研究，发现 OTX2 在年轻成人胃癌中作用关键，OTX2/CEBPB 信号轴或为调控关键。这为临床防治提供重要依据。
在医学领域，胃癌一直是人们关注的焦点。胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，在癌症致死原因中排名第二 ，高发于中老年人。然而近年来，一种特殊的胃癌 —— 年轻成人（世界卫生组织定义为小于 45 岁）胃癌的发病率却悄然上升。这种胃癌有着独特的临床和病理特征，比如低分化腺癌更为常见，癌细胞的浸润和转移能力强，恶性程度高，病情发展迅速，患者预后很差。由于年轻成人是家庭和社会的主要支柱，他们患胃癌不仅对自身健康造成极大威胁，也给家庭和社会带来沉重负担。但目前，人们对年轻成人胃癌的分子机制了解甚少，而且基因表达具有时间特异性，这意味着年轻成人胃癌的发病机制很可能与中老年人有很大差异。因此，探索年轻成人胃癌发病的具体分子机制，就成了医学研究中的一项紧迫任务。
河南科技大学第一附属医院、中山大学附属第八医院等机构的研究人员勇敢地向这个难题发起挑战。他们通过一系列研究，发现了 OTX2 在年轻成人胃癌中的关键作用，OTX2/CEBPB 信号轴很可能是调控年轻成人胃癌细胞分化的关键分子事件。这一成果发表在《Scientific Reports》上，为年轻成人胃癌的临床防治提供了重要的分子靶点和实验依据，就像在黑暗中为胃癌研究点亮了一盏明灯。
研究人员为了攻克这一难题，运用了多种关键技术方法。首先，从 TCGA 数据库获取胃腺癌（STAD）项目的 RNA 测序数据和临床信息，筛选差异表达基因。接着，构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络来筛选核心基因。然后，利用免疫组化检测相关蛋白表达。此外，通过转染小干扰 RNA（siRNA）下调 OTX2 表达，用转录组测序和 Ingenuity Pathways Analysis（IPA）分析下游基因和信号通路。还收集了 40 例年轻成人胃癌样本，购买人胃癌细胞系 NUGC - 4 进行细胞实验 。
下面我们来详细看看研究结果：
- 显著突变基因：研究人员基于 TCGA 数据集，对年轻（≤45 岁）和年长（>45 岁）胃癌患者的基因进行差异分析，绘制火山图。结果发现年轻患者组有 282 个差异表达基因，其中 69 个上调，213 个下调 。进一步构建 PPI 网络并分析，得到 10 个枢纽分子，如 FBXO44、FBXO6 等。
- 改变的信号通路：对差异表达基因进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析。GO 分析显示，显著的生物学过程（BP）涉及细胞形态发生和细胞外结构调节等；细胞组成（CC）主要与细胞外基质等相关；分子功能（MF）涉及金属离子和钾离子跨膜转运活性等 。KEGG 分析表明，磷脂酶 D 信号通路、突触小泡循环等通路显著富集。IPA 分析预测 TBX1、DFNB31 等转录因子直接受 OTX2 调控。
- 免疫组化检测结果：免疫组化检测 40 例年轻成人胃癌石蜡样本中 OTX2、NT5E、CXCL17 和 FBXO44 的表达。结果显示，印戒细胞癌在年轻成人胃癌中更常见 。OTX2 在胃癌细胞的细胞质和细胞核中表达，在 40 例样本中有 92.5%（37/40）呈阳性表达 ，而正常胃黏膜上皮细胞不表达。NT5E、CXCL17 和 FBXO44 也在胃癌细胞细胞质中表达，但阳性率较低。
- OTX2 对 NUGC - 4 细胞的影响：下调 NUGC - 4 细胞中 OTX2 表达后进行一系列细胞实验。结果发现，部分细胞形态从圆形变为纺锤形，提示细胞分化 。集落形成实验和 Hoechst 33258 染色表明，干扰 OTX2 表达抑制细胞增殖、促进细胞凋亡 。Trans - well 和划痕实验显示，干扰 OTX2 表达抑制细胞侵袭和迁移。
- OTX2 下游信号通路分析：对干扰 OTX2 表达后的 NUGC - 4 细胞进行转录组测序和 IPA 分析。疾病本体（DO）和 KEGG 富集分析表明，OTX2 表达下调与生殖细胞癌、胚胎癌以及 DNA 复制、细胞周期相关信号通路有关 。IPA 分析显示，抑制 OTX2 表达显著抑制染色体复制的细胞周期控制信号通路，CEBPB 也显著受抑制，Western blot 进一步证实干扰 OTX2 表达可降低 CEBPB 表达。
研究结论和讨论部分指出，年轻成人胃癌具有明显的遗传异质性，部分为遗传性弥漫性胃癌，常见分子类型有 EBV 阳性型和基因组稳定型 。本研究通过生物信息学分析、分子生物学实验等发现，OTX2 在抑制年轻成人胃癌细胞分化、促进其进展中起重要作用，OTX2/CEBPB 信号轴可能是调控年轻成人胃癌细胞分化的关键 。这一研究为年轻成人胃癌的临床防治提供了关键的分子靶点和坚实的实验基础，有望推动针对年轻成人胃癌的精准诊断和个性化治疗的发展，让更多年轻胃癌患者受益。
