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在组织形态发生研究中，细胞迁移无法完全解释间充质器官发育时的细胞运动。研究人员以颅骨为对象，发现细胞命运与刚度间的机械反馈驱动骨扩张。这为理解细胞运动机制提供新思路，有助于阐释复杂环境下细胞定向运动的产生。
在生命的奇妙旅程中，组织的发育与形成一直是科学家们热衷探索的神秘领域。细胞就像一个个小小的建筑工人，它们的有序运动和分化构建起了身体的各种组织和器官。在这个过程中，细胞迁移被认为是细胞运动的主要驱动力，然而，在一些特殊的环境中，比如间充质器官（包括胚胎颅骨）的发育过程中，传统意义上的细胞迁移似乎无法很好地解释细胞的运动行为。这里空间有限，也没有明显的迁移底物，那么细胞究竟是如何运动并完成组织构建的呢？这一疑问激发了科学家们的探索热情，为了解开这个谜团，来自德国马克斯?普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所（Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics）等机构的研究人员展开了深入研究 。
他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们揭示了颅骨发育过程中细胞运动的新机制。研究发现，细胞命运与组织刚度之间的机械反馈在颅骨骨骼的形态发生中起着关键作用。这一发现不仅丰富了我们对细胞运动和组织发育的理解，也为相关领域的研究开辟了新的方向。
研究人员在此次研究中运用了多种技术方法。通过原子力显微镜（AFM）和纳米压痕技术，测量了颅骨发育过程中组织材料特性和细胞外基质的不均匀性；利用二次谐波产生（SHG）成像检测纤维状细胞外基质的富集情况；构建了体外颅骨成像系统，对细胞运动和分裂进行追踪；还建立了生物物理模型，模拟组织的发育过程。同时，使用了基因编辑小鼠，如 Osx1 - GFP::Cre 小鼠，对特定细胞进行标记，以便观察和分析。
下面让我们深入了解一下具体的研究结果：
- 不均匀结构影响细胞运动和分裂：在颅骨形态发生的高峰期，研究人员沿着骨生长轴测量发现，骨中心的刚度最高，未分化的间充质刚度最低，且刚度梯度与纤维状细胞外基质（如 Col1a1）的富集情况一致。通过体外颅骨成像系统追踪细胞，发现靠近骨中心的成骨细胞的均方位移（MSD）随时间呈线性缩放，表现为扩散运动，而中间和靠近前沿的细胞则保持弹道运动更长时间。这表明材料特性（如刚度）会影响细胞运动特征，限制细胞持续运动的能力。此外，骨中心的细胞增殖减少，且标记的成骨细胞沿生长轴分裂，子细胞向骨前沿的位移最大，这说明刚度和胶原梯度在调节骨形态发生过程中的细胞动力学中发挥着作用。
- 骨前沿的渐进分化构建不均匀结构：在追踪单个细胞核时，研究人员发现最初位于成骨前沿（区分分化和未分化细胞的边界）的细胞在成像结束时不再处于前沿。量化分析发现成骨前沿的位移大于追踪细胞核的位移，且新分化的成骨细胞不断添加到前沿。通过对 Osx1 - GFP::Cre 小鼠和成骨标记物 Runx2 的研究进一步证实，分化发生在成骨前沿，细胞运动不足以解释骨生长的动态变化。
- 组织材料特性与细胞命运的反馈驱动颅骨形态发生：为探究组织材料特性与细胞命运的耦合是否足以驱动颅骨形态发生，研究人员构建了一个理论模型。该模型将组织描述为含有成骨细胞和未分化间充质两种细胞的粘性流体，考虑了细胞增殖、死亡、分化以及相关的力学因素。模型生成的波解能够重现成骨细胞区域的扩张，模拟的细胞速度和相对成骨细胞浓度的空间分布与实验数据相符。这表明由机械反馈产生的生物物理波足以重现颅骨形态发生过程中的复杂组织动态。
- 扰动刚度梯度改变骨大小：研究模型预测刚度梯度可驱动细胞向中线运动和分化，且梯度越大，细胞运动和分化越快。为验证这一预测，研究人员进行了两项扰动实验。切除较硬的骨中心后，颅骨扩张几乎停止；用 β - 氨基丙腈（BAPN）阻断胶原交联以增加刚度梯度，结果发现处理后的胚胎颅骨在发育后期明显增大，且成骨前沿的细胞分化增加。这支持了组织刚度或由分化依赖的胶原产生所产生的压力梯度足以协调额骨形态发生的模型。
在讨论部分，研究人员指出，他们提出了一种新的细胞运动模型，即自我生成的分化波足以产生细胞运动并扩展颅骨膜内骨，这一模型不依赖于单个细胞的内在极化动力学。虽然刚度梯度驱动细胞运动的现象已被认知，但此次研究首次表明这种梯度可以在不需要细胞内在迁移的情况下产生运动。然而，这种集体形态发生的物理机制与产生极化迁移的机制难以区分，且从分子层面区分主动迁移和分化介导的运动也存在困难。此外，体内细胞命运的机械调节机制尚不清楚，需要更多的体内研究来确认体外研究结果，并确定发育组织中的生理参数。尽管如此，这项研究仍具有重要意义，它将调节分子和亚细胞尺度动力学的物理原理扩展到了组织尺度，为理解生物学中的形态发生和运动提供了概念框架，对体外组织工程和体内形态发生机制的研究具有广泛的影响。
