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外寄生虫如何影响宿主行为一直是未解之谜。为探索此问题，研究人员以跳蚤 - 啮齿动物为模型开展研究，发现外寄生虫可通过改变宿主脑区代谢活动等，抑制宿主探索行为、限制其扩散，这对寄生虫防控及 “One Health” 策略意义重大。
在奇妙的自然界中，寄生虫与宿主之间的关系一直是生物学家们关注的焦点。寄生虫为了自身的生存和繁衍，常常会施展各种 “手段” 来操控宿主的行为。然而，外寄生虫（如跳蚤、蜱虫和螨虫等生活在宿主表面的寄生虫）是如何影响宿主运动的，其背后的机制却如同神秘的面纱，尚未被完全揭开。这一知识空白不仅限制了我们对寄生虫生态的理解，也对寄生虫防控以及保障人类和动物健康构成了挑战。为了填补这一空白，中国疾病预防控制中心传染病预防控制国家重点实验室等机构的研究人员展开了深入的研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是行为学实验，包括对小鼠和条纹仓鼠进行旷场实验（Open Field Test，OFT）和高架十字迷宫实验（Elevated Plus Maze，EPM），以评估其探索行为和焦虑水平；二是影像学技术，利用 PET - CT 测量小鼠脑部葡萄糖摄取情况，定位受外寄生虫影响的脑区；三是组学分析，对小鼠脑部进行转录组测序和神经递质代谢组学分析，探究基因表达变化和神经递质代谢异常；四是细胞生物学实验，通过免疫荧光、流式细胞术、Western blot 等方法检测细胞和分子水平的变化；五是数学建模，构建物种分布模型和个体基于机制的模型，模拟外寄生虫对宿主分布和种群动态的影响。
研究结果如下：
- 跳蚤叮咬抑制探索行为：研究人员对比了两种跳蚤（Ctenocephalides felis 和 Xenopsylla cheopis）在小鼠上的生存情况，选择 X. cheopis 进行感染实验。感染四周后，行为学测试显示，与未感染跳蚤（Flea - ）的小鼠相比，感染跳蚤（Flea + ）的小鼠在旷场实验的中央区域探索时间减少，进入中央区域的次数也减少；在高架十字迷宫实验中，Flea + 组在开放臂的停留时间更短，表明跳蚤叮咬增加了小鼠的焦虑样行为，降低了其探索行为。
- 脑部表达模式改变：通过 PET - CT 扫描发现，跳蚤叮咬后小鼠多个脑区的葡萄糖摄取发生变化，包括基底神经节背侧右侧（BG - DR）、海马右侧（HIP - R）等，且这些脑区大多与焦虑相关。转录组测序和功能富集分析表明，跳蚤叮咬主要影响前额叶皮层（PFC）的功能，PFC 中与免疫反应、金属离子调节等相关的基因上调，而与细胞命运和神经元分化相关的基因下调。同时，PFC 中神经递质代谢异常，酪氨酸和色氨酸代谢途径显著富集，Flea + 组中色氨酸和血清素水平下降。
- 微胶质细胞激活：细胞特异性富集分析显示，跳蚤叮咬后 PFC 中神经元特异性表达减少，微胶质细胞和内皮细胞表达增加。进一步实验证实，跳蚤叮咬可促进 PFC 中微胶质细胞激活，表现为 CD45+和 CD11b+细胞数量增加。
- GABAergic 神经元减少：在 PFC 中，研究人员观察到成熟神经元（NeuN）表达减少，细胞凋亡（TUNEL）增加，突触结构受损，突触后密度蛋白 95（PSD95）表达下降，突触凋亡标记物 Homer1 增加。此外，GABAergic 神经元（中枢神经系统中的主要抑制性神经元）受损，其相关标记物 GAD65/67 和 GABARγ2 表达降低，即使控制谷氨酸能神经元后，GABAergic 神经元的减少仍显著，表明跳蚤叮咬主要对 GABAergic 神经元造成结构损伤，这可能与探索行为减少有关。
- 全身炎症和 PFC 损伤：跳蚤叮咬可能通过皮肤 - 脑轴影响宿主中枢神经系统（CNS）。皮肤转录组分析显示，跳蚤叮咬引发了小鼠的免疫防御反应和血管扩张，血清 IgE 和皮肤 IgG 水平升高，炎症细胞因子表达增加，但皮肤损伤轻微。同时，跳蚤叮咬导致小鼠全身炎症，血清细胞因子水平升高，PFC 中炎症和氧化应激标记物增加，PFC 出现细胞损伤，血脑屏障（BBB）可能被破坏。
- Flea + 条纹仓鼠探索行为减少：在实验室感染实验和野外围栏实验中，感染跳蚤的条纹仓鼠与未感染的相比，雌性在旷场实验中央区域的探索时间减少；野外围栏实验中，跳蚤叮咬显著增加了条纹仓鼠的非捕获率，表明跳蚤叮咬减少了宿主的探索行为，降低了其离开原生栖息地的可能性。
- Flea + 宿主的占有率降低：通过构建个体基于机制的模型，结合宿主栖息地偏好、人口统计学指标和迁移模式等因素，模拟发现跳蚤感染显著降低了条纹仓鼠的密度和分布范围，在动态气候模型模拟中，Flea + 组的分布范围在 100 年内始终低于 Flea - 组。
研究结论和讨论部分指出，本研究首次揭示了外寄生虫可通过改变宿主特定脑区的代谢活动，抑制宿主的探索行为，限制其扩散，从而提高自身的生存几率。与以往研究较多的内寄生虫不同，外寄生虫感染以独特的区域特异性方式影响微胶质细胞 - 神经元相互作用，破坏控制探索行为的神经回路。这一发现为寄生虫操控宿主行为的机制提供了新的见解，对于理解病原体的传播、监测人畜共患病的发生以及在 “One Health” 框架下制定寄生虫防控策略具有重要意义，有望为保护人类和动物健康、维护生态平衡提供新的思路和方法。
