Capivasertib 联合氟维司群：HR 阳性 / HER2 阴性晚期乳腺癌的新希望

在 HR 阳性 / HER2 阴性晚期乳腺癌治疗中，内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂耐药后缺乏标准治疗方案。研究人员开展 CAPItello-291 研究，发现 Capivasertib 联合氟维司群可显著改善患者无进展生存期，为该疾病治疗提供新选择。

　　

研究背景

在全球范围内，乳腺癌的发病率和死亡率呈上升趋势。在中国，2020 年乳腺癌成为女性中诊断出的主要癌症，近 42 万例新发病例，超 11.7 万例死亡，占全球病例的 18.4% 和全球死亡的 17.1% 。其中，激素受体阳性 / 人表皮生长因子受体 2 阴性（HR 阳性 / HER2 阴性）乳腺癌是最常见的亚型，2019 年中国约 54% 的乳腺癌确诊为该亚型。

对于 HR 阳性 / HER2 阴性乳腺癌患者，临床指南推荐内分泌治疗（芳香化酶抑制剂）联合细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂作为晚期疾病的一线治疗方案。然而，大多数患者最终会出现疾病进展。而且，对于内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂进展后的患者，目前尚无统一的标准治疗方案，氟维司群单药治疗在这一人群中的中位无进展生存期（PFS）仅 1.9 - 3.6 个月。

磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3K）/Akt 丝氨酸 / 苏氨酸激酶（AKT）通路是控制细胞存活和代谢的关键信号通路，在癌症中经常失调，成为药物研发的靶点。约一半的 HR 阳性 / HER2 阴性乳腺癌（包括中国患者）中，PIK3CA、AKT1 的激活突变和 PTEN 的失活改变，通过遗传机制导致该通路过度激活。此外，在经历内分泌治疗疾病进展的患者肿瘤中，无论是否存在遗传肿瘤改变，都观察到该通路的过度激活。因此，寻找针对 HR 阳性 / HER2 阴性晚期乳腺癌的有效治疗方案迫在眉睫。

研究机构与研究概况

为了解决上述问题，由来自复旦大学附属肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院等多家中国机构以及英国皇家马斯登医院等研究人员共同开展了 CAPItello-291 研究。该研究是一项 3 期、双盲、安慰剂对照的随机研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。研究旨在评估 Capivasertib 联合氟维司群在 HR 阳性 / HER2 阴性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，这些患者在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展，且无论是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。

主要技术方法

研究采用下一代测序（NGS）技术，使用 OncoScreen Plus 检测中国大陆患者的肿瘤组织，使用 FoundationOne?CDx 检测中国台湾及全球研究中患者的肿瘤组织，以确定 PIK3CA、AKT1 和 PTEN 的基因改变情况。通过随机分组，患者 1:1 接受口服 Capivasertib（400mg，每日两次，服用 4 天，停药 3 天）联合氟维司群（500mg，肌肉注射，前三次每 14 天一次，之后每 28 天一次）或匹配的安慰剂联合氟维司群治疗。研究依据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）进行肿瘤评估，通过分层对数秩检验和分层 Cox 比例风险模型分析数据。

研究结果

1. 患者情况：共招募 134 例患者，其中 24 例来自全球研究，110 例来自扩展队列，分别来自中国大陆 25 个研究中心和中国台湾 3 个认证中心。患者随机分为 Capivasertib - 氟维司群组（n = 71）和安慰剂 - 氟维司群组（n = 63）。PIK3CA/AKT1/PTEN 肿瘤改变在两组中的发生率相似，分别为 33.8% 和 34.9%。
2. 治疗情况：在主要分析时，Capivasertib - 氟维司群组中 25.4% 的患者继续接受 Capivasertib 治疗，16.1% 的患者在安慰剂 - 氟维司群组继续接受安慰剂治疗。Capivasertib - 氟维司群组患者接受 Capivasertib 和氟维司群治疗的中位时间分别为 5.5 个月和 6.0 个月；安慰剂 - 氟维司群组患者接受安慰剂和氟维司群治疗的中位时间分别为 2.2 个月和 2.8 个月。
3. 疗效
   • 无进展生存期（PFS）：在总体人群中，Capivasertib - 氟维司群组的中位 PFS 为 6.9 个月，显著长于安慰剂 - 氟维司群组的 2.8 个月（风险比 0.51，95% 置信区间 0.34 - 0.76）。在 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的肿瘤患者中，Capivasertib - 氟维司群组的中位 PFS 为 5.7 个月，安慰剂 - 氟维司群组为 1.9 个月（风险比 0.41，95% 置信区间 0.19 - 0.85）。在 PIK3CA/AKT1/PTEN 未改变的肿瘤患者中，Capivasertib - 氟维司群组也显示出 PFS 获益（风险比 0.38，95% 置信区间 0.21 - 0.68）。
   • 客观缓解率（ORR）：Capivasertib - 氟维司群组的客观缓解率为 29.4%，显著高于安慰剂 - 氟维司群组的 8.3%（优势比 4.58，95% 置信区间 1.60 - 13.15）。在 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的肿瘤患者中，Capivasertib - 氟维司群组的客观缓解率为 37.5%，安慰剂 - 氟维司群组为 9.1% 。
   • 其他指标：Capivasertib - 氟维司群组的中位 PFS2 为 15.0 个月，安慰剂 - 氟维司群组为 12.4 个月（风险比 0.79，95% 置信区间 0.46 - 1.36）。两组的中位总生存期均未达到，Capivasertib - 氟维司群组的风险比为 0.48（95% 置信区间 0.21 - 1.05） 。
   
   
4. 后续治疗：Capivasertib - 氟维司群组和安慰剂 - 氟维司群组分别有 56.3% 和 71.4% 的患者在研究治疗中断后接受了后续抗癌治疗，最常见的治疗包括细胞毒性化疗、靶向治疗和激素治疗。
5. 安全性：Capivasertib - 氟维司群组最常见的任何级别不良事件（AE）为腹泻（60.6%）、高血糖（57.7%）和皮疹（50.7%）；≥3 级 AE 最常见的为皮疹（15.5%）、腹泻（7.0%）和低钾血症（5.6%）。严重 AE 在 Capivasertib - 氟维司群组中的发生率为 28.2%，安慰剂 - 氟维司群组为 4.8% 。
6. 生活质量：欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30（EORTC QLQ - C30）评分显示，两组患者的生活质量在治疗期间保持稳定且相似，Capivasertib - 氟维司群组和安慰剂 - 氟维司群组的总体依从率分别为 94.4% 和 92.1% 。

研究结论与讨论

在这项针对中国人群的 3 期研究中，Capivasertib 联合氟维司群在 HR 阳性 / HER2 阴性晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂联合氟维司群，显著改善了 PFS，在总体人群和 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的肿瘤患者中均有明显获益。这是首次在中国人群中证实该联合治疗方案临床获益的随机临床研究。

此外，Capivasertib 联合氟维司群在 PIK3CA/AKT1/PTEN 未改变的肿瘤患者中也显示出 PFS 获益，尽管受到样本量小等因素限制，但提示除 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变外，可能存在其他机制使该联合治疗方案发挥作用，值得进一步研究。

研究中患者的基线特征代表了中国 HR 阳性 / HER2 阴性晚期乳腺癌患者的情况，但与全球研究人群相比，中国队列中接受晚期乳腺癌化疗的患者更多，接受 CDK4/6 抑制剂治疗的患者更少，这反映了当时中国的临床实践情况。

该研究的安全性特征可控，未发现新的安全问题，腹泻、高血糖和皮疹是最常见的不良事件，多为低级别。总体而言，Capivasertib 联合氟维司群为 HR 阳性 / HER2 阴性晚期乳腺癌患者提供了一种潜在的有效治疗选择，具有积极的获益 - 风险特征，为该疾病的治疗带来了新的希望。