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目前 HIV-1 疫苗研发困难，广谱中和抗体（bNAbs）成为潜在预防手段。研究人员用 SIVmac/ 猕猴模型研究 bNAbs 预防 HIV-1 感染效果。结果发现 bNAbs 虽能延缓感染但无法完全预防亚临床感染。这为 HIV-1 预防研究提供了重要参考。
在艾滋病防治领域，自 HIV-1 被确定为艾滋病病原体的 40 多年来，研发安全有效的疫苗一直是个难题。HIV-1 具有高度变异性，还能整合到宿主细胞基因组中，这使得普通针对急性病毒病原体的预防策略难以对其奏效。对于 HIV-1 感染而言，实现无菌免疫（即完全预防感染）至关重要，因为该病毒通常会在人体内终身存在。而且，HIV-1 还拥有多种逃避人体免疫反应的机制，这导致只有一小部分 HIV 感染者（PLWH）能产生可中和多种 HIV-1 毒株的广谱中和抗体（bNAbs） ，并且在很长一段时间内，有效的 bNAbs 数量稀少。
随着技术的进步，情况有所改变。虽然诱导产生 bNAbs 的免疫原仍难以获得，但如今已能识别并生产多种 bNAbs。这些 bNAbs 通过靶向病毒包膜糖蛋白（Env）上的保守表位来中和 HIV-1，如 CD4 结合位点、V2 顶端环、聚糖 - V3 区域以及 gp41 膜近端外部区域等。它们的广泛活性、高效性和良好耐受性，让其成为 HIV-1 治疗和预防干预的有前景的候选者。然而，像抗逆转录病毒治疗一样，单一 bNAb 治疗会筛选出病毒逃逸突变体，而联合使用针对不同 Env 结构域的 bNAbs 则有望提高保护效果，防止耐药病毒变体出现。
此前大多数关于 bNAbs 的研究是利用猴免疫缺陷病毒 / 恒河猴（SHIV / 猕猴）模型进行的。该模型虽有一定成果，但仍存在一些未解决的问题，比如预防感染所需的 bNAbs 确切浓度并不清楚，而且人体试验中的采样频率也无法精确测定感染时的 bNAbs 水平，可能会遗漏低水平的短暂病毒复制情况。
为了解决这些问题，乌尔姆大学医学中心（Ulm University Medical Center）的研究人员 Gonelli 等人开展了相关研究。他们选用 SIVmac/ 猕猴模型进行实验。SIVmac与 HIV-2 密切相关，二者都源于感染乌白眉猴的 SIVsmm。
在研究过程中，研究人员运用了两种主要技术方法。一是利用 SIVmac/ 猕猴模型，通过给猕猴输注 bNAbs 后，用 SIVsmm分子克隆对其进行攻击，以此观察感染情况；二是使用带有条形码的 SIVmac239 构建体，这些构建体包含中性序列改变，能在重复攻击实验中精确识别感染的病毒变体。
研究人员先进行了初步实验，给猕猴输注部分或完全中和的 bNAbs，等待五天让抗体渗透到组织后，每周用 Tier 2 SIVsmm分子克隆对猕猴进行攻击。结果发现，只有完全中和的 bNAb 能延缓病毒感染并降低峰值病毒血症。但令人担忧的是，在被认为能提供有效保护的 bNAb 血浆浓度下，仍出现了早期亚临床感染。由于 “病毒闪现” 是短暂的且病毒血症水平较低，其他研究可能因采样不频繁或检测灵敏度不足而遗漏这些感染情况。
初步实验无法确定确切感染时间，也就无法获取相应 bNAb 水平的精确信息。于是研究人员使用带有条形码的 SIVmac239 构建体进行后续实验。每周用难以中和的 Tier 3 病毒对猕猴进行直肠攻击，结果证实有效的 bNAbs 能延缓感染和持续性病毒血症，而且峰值病毒血症更低、发展更慢。不过，接受治疗和未接受治疗的动物的设定点病毒载量相似，并且在大多数猕猴体内，即使 bNAb 浓度很高，仍能观察到病毒闪现现象。
这些研究结果意义重大。一方面，它表明之前对 bNAbs 预防效果的评估可能存在高估情况，因为遗漏了亚临床感染，而当 bNAb 水平下降时，这些亚临床感染可能引发有效的病毒复制和疾病进展。另一方面，这也为后续研究指明了方向。后续需要进一步明确在 SHIV / 猕猴模型以及最重要的人体中，高 bNAb 浓度下是否也存在亚临床感染；探究 bNAbs 在高血浆浓度下无法提供完全保护的原因；评估病毒进入部位和淋巴组织（病毒复制的主要部位）的 bNAb 浓度；确定在阴道攻击模型中是否会得到类似结果等。
此外，研究还提出了一些有待解决的问题。比如 SIVmac和 HIV-1 的 Env 在糖基化模式、CD4 结合亲和力等方面存在显著差异，且针对 HIV-1 的有效 bNAbs 数量比 SIVmac更多，这些差异对 bNAbs 预防效果有何影响还需深入研究。同时，还需明确亚临床感染和短暂病毒闪现（病毒复制大多被控制）是否会带来炎症或其他不良后果；更复杂的强效 bNAbs 组合是否优于双药或三药方案；特定类型的 bNAbs 在体内是否更有效等。
总的来说，虽然开发安全有效的针对 HIV-1 感染的 bNAb 预防治疗方法仍面临诸多挑战，但这项研究为后续研究提供了重要参考。它强调了对潜在治疗失败进行频繁、灵敏监测以及谨慎解读研究结果的重要性。未来，多 bNAb 策略结合黏膜特异性优化，有望在实际应用中发挥更大作用，为 HIV-1 感染的预防和治疗带来新的突破。
