非自杀性自伤行为的多性状GWAS研究揭示遗传风险对儿童精神病理学及脑结构的聚合影响

这篇开创性研究通过多性状GWAS（MTAG）整合非自杀性自伤（NSSI）、自伤（SH）和自杀企图（SA）数据，首次鉴定出7q31.2、DCC和SH3BGR/GET1三个显著风险位点，发现海马区SH3BGR表达升高与NSSI风险相关。研究证实NSSI多基因风险评分（PRS）可预测儿童NSSI行为（OR=1.14-1.37），并通过右颞极体积减少（介导比例4.59%）和情绪行为问题（介导比例10-15%）发挥作用。孟德尔随机化（MR）显示愉悦步行（OR=0.67）和游泳等运动可降低风险，而吸烟（OR=1.12）和产前母亲吸烟（OR=1.39）显著增加风险，为NSSI的早期干预提供了遗传学依据。

　　

遗传关联与多性状分析

研究采用可扩展的广义混合模型（SAIGE）分析UK Biobank中3,085例NSSI患者和149,979例对照，发现单核苷酸多态性（SNP）可解释6.03%的NSSI表型变异（SE=0.019）。通过连锁不平衡评分回归（LDSC）揭示NSSI与自杀企图（SA，r_g=0.66）、自伤行为（SHB，r_g=0.86）等精神疾病存在显著遗传相关性（p<3.57e-3）。基于此，研究团队创新性地运用多性状GWAS（MTAG）整合NSSI、SH和SA数据，在7q31.2（rs62474683）、DCC基因（rs4372758）和SH3BGR/GET1基因簇（rs2837022）发现三个全基因组显著位点（p_mtag=3.51e-10~2.36e-8），其中21q22.2位点为首次报道。

基因功能与调控机制

精细定位（CARMA）鉴定出7个可能因果变异，包括SH3BGR/GET1区域的rs2837022（后验包含概率PIP=0.67）。该变异与海马区SH3BGR表达水平共定位（后验概率83.08%），并通过RegulomeDB评分（1f级）证实其调控功能。STRING蛋白互作网络显示SH3BGR/GET1参与内质网膜插入复合体（ER membrane insertion complex）和Golgi ER-trafficking（GET）通路（FDR=6.13e-5）。转录组关联分析（TWAS）进一步验证海马区SH3BGR（Z=5.58，p=2.40e-8）和GET1（Z=5.21，p=1.94e-7）表达升高与NSSI风险相关，提示SH3结构域介导的突触囊泡内吞调控异常可能是关键分子机制。

儿童行为预测与神经机制

在ABCD队列5,335名儿童中，NSSI多基因风险评分（PRS）可显著预测NSSI行为（OR=1.14，p=2.57e-3）、自杀意念（OR=1.37）和攻击行为等8类精神病理问题。中介分析显示，儿童情绪行为问题可解释10-15%的遗传效应。脑影像学分析发现，PRS与右颞极皮层体积减少显著相关（p<0.001），该区域体积在NSSI儿童中较对照组减少36.77mm³（p=0.029），并通过4.59%的介导比例影响NSSI发生。这一发现与既往研究提示的颞极区炎症通路异常相吻合。

干预策略的遗传证据

孟德尔随机化（MR）分析29种生活方式显示：每周进行愉悦步行（OR=0.67，p=2.71e-4）或游泳/保龄球等运动（OR=0.76，p=1.58e-4）可显著降低风险；而吸烟状态（OR=1.12，p=4.08e-11）和产前母亲吸烟（OR=1.39，p=1.68e-7）为明确危险因素。贝叶斯因果分析（CAUSE）证实吸烟与NSSI存在因果关系（p_causal=2.11e-5），且因果模型优于共享模型（p_{sharing-causal}=0.0017）。这些发现为基于运动疗法和烟草管控的预防策略提供了Level 1证据。

研究局限与展望

尽管样本量限制可能导致h²_SNP低估，但本研究首次系统阐明NSSI的遗传架构。未来需扩大跨发育阶段GWAS，并探索基因-环境交互作用。值得注意的是，DCC基因在自杀者前额叶皮层中的异常高表达，以及SH3BGR在斑马鱼中枢神经系统的发育调控作用，为后续动物实验提供了重要方向。临床转化方面，针对GET复合体的药物开发和基于颞极体积的早期生物标志物筛查，可能成为突破点。