基于HILIC-LC-MS分析的温和氧化三组分点击反应在DNA编码文库中的创新应用

为解决DNA编码文库(DEL)技术中氧化反应对DNA稳定性的挑战，研究人员开发了一套温和的氧化三组分点击(OTC)反应体系。通过原位生成1,3-偶极子与DNA共轭烯烃/炔烃反应，高效构建异噁唑啉、吡唑啉等N-杂环化合物，产率达92%以上。创新性采用亲水相互作用色谱(HILIC)-LC-MS方法替代传统离子对色谱(IP-RP)，实现了共享仪器平台对小DNA片段的分析，为学术实验室提供了无需专用设备的DEL合成评估方案。

　　

DNA编码文库(DEL)技术正革命性地推动药物发现进程，但传统氧化反应常导致DNA链降解的问题制约了化学空间的拓展。这项研究突破性地设计出温和的氧化三组分点击(OTC)反应：醛类、羟胺/肼类在DNA表面原位形成1,3-偶极子，与共价连接的烯烃或炔烃发生环加成，高效构建结构多样的异噁唑啉(isoxazolines)、异噁唑(isoxazoles)、吡唑啉(pyrazolines)和吡唑(pyrazoles)等N-杂环骨架。令人振奋的是，测序分析显示反应后DNA条形码完整性保持>92%。

针对学术机构共享仪器平台无法使用离子对反相色谱(IP-RP LC-MS)的困境，研究者另辟蹊径开发了质谱友好的亲水相互作用色谱(HILIC)分析方法。该方法采用兼容质谱的流动相，成功实现对含DNA小分子片段的精准检测。这项成果不仅拓展了DEL兼容反应工具箱，更建立了适用于普通实验室的标准化评估流程——无需昂贵专属设备即可开展DEL化学方法开发，为加速创新药物筛选提供了普惠性技术方案。