揭秘小脑深部核团谷氨酸能神经元：扭转痉挛运动的关键 “幕后黑手”

《SCIENCE ADVANCES》：Aberrant outputs of glutamatergic neurons in deep cerebellar nuclei mediate dystonic movements

扭转痉挛（Dystonia）是常见运动障碍疾病，小脑深部核团（DCN）与该病相关，但 DCN 内不同神经元群体作用不明。研究人员以 Prrt2 基因突变小鼠为模型研究发现，DCN 谷氨酸能神经元异常激活介导了扭转痉挛运动，为相关疾病治疗提供潜在靶点。

　　在神经系统疾病的研究领域，扭转痉挛这个 “神秘客” 一直困扰着科研人员。它是一种常见的运动障碍疾病，患者会出现不自主的、持续性或间歇性的肌肉收缩，导致重复性的扭转动作和异常姿势。长久以来，人们对扭转痉挛的认识存在诸多空白，虽然后期研究发现小脑功能障碍与它的病理生理有关，也知道小脑深部核团（DCN）在其中有重要作用，但 DCN 内不同神经元群体在驱动扭转痉挛行为中的具体角色却始终模糊不清。就好比在一个复杂的机械装置中，虽然知道某个核心部件有问题，但却不清楚这个部件中各个小零件分别起着怎样的作用。为了揭开这个谜团，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的研究人员开展了一系列深入研究。他们的研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为理解扭转痉挛的发病机制带来了新的曙光。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先是细胞类型特异性的纤维光度测定法，通过这种方法可以监测不同神经元群体的钙信号变化，就像是给神经元的活动装上了 “监控器”；其次是光遗传学技术，能够选择性地激活或抑制特定神经元，以此探究它们对行为的影响；还有选择性神经元消融技术，通过消除特定类型的神经元，进一步明确其在扭转痉挛中的作用。实验中用到的 Prrt2^-突变小鼠模型，为研究提供了重要的样本基础。

下面来看看具体的研究结果。在 “DCN 神经元在扭转痉挛发作期间活动持续升高” 方面，研究人员通过电刺激诱发 Prrt2^-突变小鼠的扭转痉挛，发现刺激后小鼠出现典型的扭转痉挛行为，且 DCN 神经元的钙信号显著升高，这表明 DCN 神经元在扭转痉挛发作时的激活状态出现了异常。

“DCN^vGlut2神经元在扭转痉挛发作期间活动增加” 部分，研究人员记录 DCN 谷氨酸能神经元的钙信号，发现 Prrt2^-突变小鼠在受到刺激后，这类神经元的钙信号大幅上升，同时其下游靶点腹外侧丘脑核（VL 丘脑）的神经元活动也有所增加，而野生型小鼠则无此现象，这说明 DCN 谷氨酸能神经元的异常活动与扭转痉挛发作密切相关。

“扭转痉挛发作期间 GABA 能投射到下橄榄核（IO）和甘氨酸能 DCN 神经元的激活增加” 实验中，研究人员分别检测了这两类神经元的钙信号，发现 Prrt2^-突变小鼠在刺激后，它们的钙信号同样出现升高，表明在扭转痉挛发作时，这两类神经元也被激活，体现了 DCN 神经元激活的广泛性。

“扭转痉挛发作期间小脑浦肯野细胞向 DCN 的输出减少” 里，研究人员记录浦肯野细胞轴突终末的钙信号，发现 Prrt2^-突变小鼠在发作期间钙信号下降，而且抑制浦肯野细胞会使野生型小鼠出现类似扭转痉挛的行为，说明浦肯野细胞抑制性输出的减少可能是 DCN 神经元活动增加的原因之一。

“光遗传刺激 DCN 谷氨酸能神经元诱导类似扭转痉挛的运动” 实验结果显示，光遗传激活 DCN 谷氨酸能神经元可使野生型小鼠出现类似扭转痉挛的姿势，而激活 GABA 能 IO 投射神经元和甘氨酸能神经元则不会，这进一步证实了谷氨酸能神经元在扭转痉挛运动产生中的关键作用。

“消融 DCN 谷氨酸能神经元减轻小鼠的扭转痉挛运动” 方面，研究人员消融 Prrt2^-突变小鼠的 DCN 谷氨酸能神经元后，发现小鼠的扭转痉挛运动明显减少，在经典的小脑起源扭转痉挛模型中也得到了类似结果，充分表明 DCN 谷氨酸能神经元对扭转痉挛运动的表达至关重要。

综合研究结论和讨论部分，此次研究明确了 DCN 谷氨酸能神经元在介导扭转痉挛运动中的关键作用。这不仅加深了人们对扭转痉挛发病机制的理解，还为开发针对小脑起源扭转痉挛的靶向治疗方法提供了重要的理论依据。虽然研究还存在一些局限性，如对谷氨酸能神经元亚群的相互作用、神经元活动变化的精确顺序以及 DCN 向小脑皮层投射神经元的作用等方面尚未完全明确，但这无疑为后续研究指明了方向，激励着科研人员继续深入探索，为攻克扭转痉挛等神经系统疾病带来更多希望。