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多囊卵巢综合征（PCOS）常伴生育问题和妊娠并发症，但其子宫内膜功能受高雄激素和肥胖影响尚不明确。研究人员用产前雄激素化（PNA）构建 PCOS 小鼠模型，发现 PNA 致子宫功能缺陷，高脂饮食加剧该状况，影响胎盘和胎儿发育，为优化 PCOS 妊娠结局提供方向。
在生育健康的研究领域，多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）一直是个 “麻烦制造者”。这是一种常见于育龄女性的内分泌紊乱疾病，每八个女性中就可能有一人患病。它不仅会打乱女性的月经周期，还常伴随高雄激素血症，影响卵巢正常排卵，导致不孕风险大幅增加，高达 15 倍之多。同时，患有 PCOS 的女性在孕期也面临诸多挑战，流产、子痫前期、早产以及胎儿生长受限等妊娠并发症的发生几率显著上升。
然而，目前对于 PCOS 相关的不孕和妊娠并发症，医学上仍有许多未解之谜。其中一个关键问题是，子宫内膜功能在这些不良生殖结局中究竟扮演着怎样的角色？另外，肥胖作为 PCOS 患者常见的代谢问题，它与高雄激素血症各自对子宫内膜功能有何影响，以及二者之间又存在怎样的相互作用？这些问题长期困扰着科研人员，也阻碍了有效治疗方案的开发。
为了揭开这些谜团，来自芬兰和比利时科研机构的研究人员展开了深入研究。他们以小鼠为实验对象，构建了 PCOS 小鼠模型，旨在探究孕期雄激素暴露和肥胖对子宫、胎盘及妊娠发育的影响。这项研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为理解 PCOS 相关的生殖问题提供了重要线索。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在模型构建方面，通过给怀孕母鼠注射二氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）实现产前雄激素化（Prenatal Androgenization，PNA），诱导出 PCOS 样小鼠模型。同时，对部分小鼠给予高脂（High-Fat，HF）饮食，模拟人类肥胖状态。实验过程中，运用 RNA 测序（RNA-seq）技术分析子宫、胎盘等组织的基因表达变化；利用组织染色技术观察子宫和胎盘的形态结构；借助血清激素检测了解激素水平波动。
研究结果如下：
- PNA 诱导 PCOS 样表型且与体重无关：通过增加小鼠的肛门生殖器距离（Anogenital Distance，AGD）和扰乱动情周期，成功诱导出 PCOS 样表型。尽管 12 周时各组血清睾酮水平无差异，但 PNA 小鼠动情周期出现明显变化。同时，高脂饮食导致小鼠体重增加、脂肪比例改变以及血糖和胰岛素抵抗相关指标变化，而 PNA 单独作用时不影响体重增加。
- PNA 改变 WOI 期间子宫形态和基因表达：为排除卵巢影响，研究人员对小鼠进行卵巢切除并给予激素替代（Hormone Replacement，HR）。结果发现，PNA 小鼠在植入窗口期（Window of Implantation，WOI）子宫腔闭合失败，基因表达谱发生显著改变，涉及 RNA 聚合酶、核糖体功能、雌激素调节等相关通路和基因的变化，且细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）相关基因表达异常，ECM 沉积增加。
- PNA 损害子宫内膜蜕膜化，HF 饮食加剧该损害：利用人工诱导蜕膜化实验发现，PNA 小鼠的蜕膜化反应严重受损，仅 42% 的 PN 小鼠和 7% 的 PHF 小鼠实现蜕膜化，且相关基因表达异常。相比之下，HF 饮食单独对正常小鼠子宫内膜蜕膜化能力影响较小，但在 PNA 小鼠中，HF 饮食显著加剧了蜕膜化相关基因表达的异常变化。
- PNA 导致小鼠妊娠率降低和胎儿生长受限：在自然交配实验中，PNA 小鼠妊娠率明显降低，部分出现体重突然下降，疑似妊娠丢失。在胚胎发育至 16.5 天（Embryonic Day 16.5，E16.5）时，PHF 组小鼠胚胎体重低于 CHF 组，且胎盘蜕膜出现炎症相关基因表达增加、部分通路和基因表达减少的情况，影响胎盘功能和胎儿生长。
- PNA 小鼠出现胎盘功能障碍和炎症：对 E16.5 胎盘的研究发现，PNA 小鼠胎盘虽形态无明显差异，但基因表达显示其先天免疫系统功能相关通路和基因表达增加，线粒体自噬和线粒体膜相关基因表达下调。HF 饮食与 PNA 共同作用影响了胎盘血管生成、氧结合和代谢相关通路及基因表达，且通过 RNAscope 原位杂交（In Situ Hybridization，ISH）证实 PNA 小鼠胎盘炎症相关基因表达增加。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 PNA 和 HF 饮食对子宫和胎盘功能的协同损害作用。PNA 导致子宫在 WOI 和蜕膜化阶段出现缺陷，可能与孕激素（Progesterone，P4）信号异常有关。HF 饮食在 PNA 小鼠中产生更显著的负面影响，支持了 “双重打击” 疾病模型。同时，研究发现 PNA 小鼠胎盘和子宫存在炎症状态，这可能与妊娠并发症的发生相关。不过，将小鼠实验结果外推至人类时需谨慎，未来研究可利用单细胞 RNA 测序等技术进一步明确基因表达的具体细胞定位。总体而言，该研究为理解 PCOS 相关的不孕和妊娠并发症提供了新视角，强调了针对肥胖和高雄激素血症进行孕前干预的重要性，为优化 PCOS 患者的妊娠结局指明了方向。
