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中性 izing anti–interferon-γ autoantibodies（nAIGAs）会导致免疫缺陷，目前治疗手段有限。研究人员开展了靶向表达 nAIGA 的自身反应性 B 细胞的研究。结果显示，IFN-γ CAAR T 细胞能有效清除靶细胞且安全性良好，为治疗 nAIGAs 相关疾病带来新希望。
在免疫系统的复杂网络中，干扰素 -γ（IFN-γ）就像一位关键的指挥官，它在抵御病原体入侵、调节免疫反应等方面发挥着重要作用。然而，有一种神秘的 “破坏者” 悄然出现，打破了免疫系统的平衡，这就是中和性抗干扰素 -γ 自身抗体（nAIGAs）。nAIGAs 会阻碍 IFN-γ 发挥正常功能，使得患者对非结核分枝杆菌、马尔尼菲篮状菌等病原体的抵抗力大幅下降，引发严重的感染。目前，针对 nAIGAs 相关感染的治疗主要依赖持续的抗菌治疗，但效果并不理想，约三分之二的患者会出现反复感染。虽然利妥昔单抗（Rituximab）等药物尝试通过清除 B 细胞来降低 nAIGA 水平，但在大规模研究中效果不明显，且存在感染复发和 nAIGA 水平回升的问题。因此，开发新的治疗方法迫在眉睫。
为了解决这一难题，来自多个研究机构的研究人员携手开展了一项极具创新性的研究。他们致力于开发一种新型的细胞疗法 —— 嵌合自身抗体受体 T 细胞（CAAR T 细胞）疗法，旨在精准地清除产生 nAIGAs 的自身反应性 B 细胞，为患者带来新的希望。最终，研究取得了令人振奋的成果，相关论文发表在《Science Immunology》杂志上。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过细胞培养技术获取并培养多种细胞系，如 K562 细胞、NFAT - 荧光素酶报告 Jurkat 细胞等，为后续实验提供细胞模型。其次，利用慢病毒转导技术将构建好的 IFN-γ CAAR 导入原代人 T 细胞，制备出所需的 IFN-γ CAAR T 细胞。此外，采用体内实验技术，构建 Nalm-6 细胞异种移植小鼠模型，评估 IFN-γ CAAR T 细胞在体内的疗效和安全性。同时，借助多种体外实验技术，如基于荧光素酶的细胞毒性测定、流式细胞术分析等，深入研究 IFN-γ CAAR T 细胞的功能特性。研究样本主要来源于健康供体和 nAIGAs 患者的血液。
下面来详细看看研究的具体结果：
- 开发靶向自身反应性 B 细胞的 CAAR：nAIGA B 细胞受体（BCR）可根据结合 IFN-γ 的不同表位分为三组。研究人员通过一系列优化筛选，构建出携带截短 IFN-γ 突变诱饵的 CAAR。实验表明，该 CAAR 设计不会与 IFN-γ 受体（IFN-γR）发生反应，且能识别多种 nAIGA BCR，其中 AF 和 1-137 IFN-γ CAAR 在清除不同表位的自身反应性 B 细胞方面各有优势。
- IFN-γ CAAR T 细胞有效清除靶细胞：将 AF 和 1-137 IFN-γ CAAR T 细胞与表达不同 AIGA BCR 的 K562 细胞共培养，发现它们能有效清除靶细胞，且具有特异性，对表达对照 BCR 的细胞杀伤作用极小。在体内实验中，将表达 nAIGA BCR 的 Nalm-6 细胞移植到 NSG 小鼠体内，IFN-γ CAAR T 细胞同样展现出强大的清除能力，AF IFN-γ CAAR T 细胞对表达 1E8 nAIGA BCR 的 Nalm-6 细胞清除效果显著，1-137 IFN-γ CAAR T 细胞则对表达 E1 nAIGA BCR 的 Nalm-6 细胞清除效果更佳。
- IFN-γ CAAR T 细胞在 nAIGAs 存在下的活性：可溶性 nAIGAs 可能会干扰 IFN-γ CAAR T 细胞的功能。研究发现，虽然可溶性 nAIGAs 会使 IFN-γ CAAR T 细胞的细胞毒性有所降低，但不会影响其特异性。即使在高浓度 nAIGAs 环境下，IFN-γ CAAR T 细胞仍能发挥一定的杀伤作用。
- IFN-γ CAAR T 细胞无脱靶毒性：IFN-γ CAAR T 细胞不会对表达 IFN-γR 的细胞产生杀伤作用，也不会引发 Fc 重定向杀伤。在体内实验中，IFN-γ CAAR T 细胞优先聚集在表达 nAIGA BCR 的肿瘤部位，对正常组织器官没有明显的损伤，显示出良好的安全性。
- IFN-γ CAAR T 细胞清除患者来源的 B 细胞：研究人员从 4 名 nAIGAs 患者中获取 T 细胞制备 IFN-γ CAAR T 细胞，并与患者自身的外周血单个核细胞（PBMCs）共培养。结果发现，IFN-γ CAAR T 细胞能显著减少 nAIGA 阳性孔的数量，有效清除患者循环中的 nAIGA B 细胞克隆，其中 1-137 IFN-γ CAAR T 细胞的清除效果更为全面。
综上所述，研究人员成功开发出两种优化的 IFN-γ CAAR T 细胞，它们能够精准地靶向并清除产生 nAIGAs 的自身反应性 B 细胞。AF IFN-γ CAAR T 细胞对表达 II 和 III 型 nAIGA BCR 的自身反应性 B 细胞具有强大的细胞毒性，而 1-137 IFN-γ CAAR T 细胞虽然效应功能相对较弱，但能识别所有三种类型的自身反应性 B 细胞。同时，IFN-γ CAAR T 细胞在体内外实验中均展现出良好的安全性和有效性，为治疗 nAIGA 相关疾病提供了一种极具潜力的新策略。
不过，该疗法在应用中可能还面临一些挑战。例如，长寿命浆细胞可能无法被 IFN-γ CAAR T 细胞识别，循环中极高的 nAIGA 滴度可能会降低治疗效果，以及可能存在的免疫排斥问题等。但总体而言，这项研究为 nAIGA 相关免疫缺陷疾病的治疗开辟了新的方向，也为其他抗细胞因子自身抗体相关疾病的治疗提供了重要的概念验证模型，有望推动细胞疗法在免疫相关疾病治疗领域的进一步发展，为更多患者带来康复的希望。
