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高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）治疗手段有限，免疫疗法效果不佳。研究人员分析 HGSOC 患者的细胞毒性淋巴细胞，发现腹水中极性脂质使 NK 细胞功能障碍。阻断脂质摄取可恢复 NK 细胞功能，为未来免疫疗法设计提供思路。
在卵巢癌的治疗领域，高级别浆液性卵巢癌（High-Grade Serous Ovarian Cancer，HGSOC）一直是个棘手的难题。它的治疗手段极为有限，5 年生存率仅有 28%，超过 70% 的患者在确诊时就已经出现了转移性疾病。即便采用细胞减灭术和化疗作为标准治疗方案，复发的情况依然屡见不鲜，而且免疫检查点抑制剂的响应率也很低，只有 10% - 15% 。此外，许多患者会出现大量腹水，这不仅会促进肿瘤转移，还与治疗效果差和生存率低密切相关。免疫疗法在 HGSOC 的治疗中效果不尽人意，这凸显了深入了解 HGSOC 免疫学的迫切性。
为了攻克这些难题，来自国外的研究人员开展了一项深入的研究。他们对未经治疗的晚期 HGSOC 患者的自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞和其他淋巴细胞群体进行了广泛分析，最终发现腹水中极性脂质的摄取是导致 NK 细胞功能障碍的关键因素，而通过阻断 SR-B1 受体来阻止脂质摄取，能够恢复 NK 细胞在腹水中的抗肿瘤功能。这一研究成果发表在《Science Immunology》上，为未来 HGSOC 的免疫治疗设计提供了重要的理论依据和潜在的治疗靶点，有望改善患者的治疗现状。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过对患者样本的采集，包括外周血、腹水、原发性和转移性肿瘤组织等（样本来自 22 例未经治疗且接受细胞减灭术或腹腔镜检查的患者），为后续研究提供了丰富的素材。接着，利用密度梯度离心、酶消化等方法分离和培养细胞。然后，借助代谢组学和脂质组学技术，分析细胞内的代谢物和脂质变化。同时，运用 RNA 测序（RNA-seq）探究基因表达情况，以及采用流式细胞术检测细胞表面和细胞内的标志物，从而全面深入地剖析 NK 细胞在 HGSOC 中的功能变化机制。
下面来详细看看研究结果：
- NK 细胞在转移性卵巢癌各部位功能障碍：研究人员分析了匹配的原发性和转移性 HGSOC 肿瘤、腹水和外周血中的免疫细胞组成。结果发现，不同疾病部位的免疫细胞分布存在差异，肿瘤和腹水中浸润的 NK 细胞表达的激活标志物减少，产生的干扰素 - γ（IFN - γ）水平较低，细胞毒性分子颗粒酶 B 和穿孔素的表达也降低。而且，与肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞等不同，NK 细胞在疾病部位的抑制性检查点受体表达并没有增加，这表明其功能障碍并非由抑制性检查点受体表达引起。
- 恶性腹水抑制 NK 细胞肿瘤杀伤能力：为进一步研究 NK 细胞在 HGSOC 中的功能障碍，研究人员建立了体外模型。将健康供体的 NK 细胞在不同浓度的患者来源恶性腹水中培养，结果发现腹水虽能增加 NK 细胞的活力，但会限制其激活受体的表达，降低 mTORC1 的激活水平，损害 NK 细胞在体外杀伤肿瘤细胞的能力，且这种抑制作用具有持久性，用良性腹膜液培养则无此现象，同时在其他淋巴细胞中也观察到类似的免疫抑制现象。
- NK 细胞从恶性腹水中摄取极性脂质：鉴于 NK 细胞检查点受体表达低，研究人员探究其功能障碍的其他机制。代谢组学分析显示，腹水中的营养物质并不匮乏，但 NK 细胞的代谢受到影响，尤其是脂质代谢。脂质组学分析发现，腹水中的 NK 细胞摄取了大量极性脂质，且这些脂质并非源于自身合成，而是从腹水中摄取而来。
- 肿瘤和腹水中的 NK 细胞脂质滴稳态失调：研究发现，腹水中培养的 NK 细胞脂质滴水平降低，且这种现象在直接从患者腹水、原发性卵巢肿瘤和转移性肿瘤中分离的 NK 细胞中也存在。同时，NK 细胞在腹水中并不依赖脂肪酸氧化（FAO）来消耗脂质，而是主要依赖葡萄糖代谢。此外，腹水中的 NK 细胞会分泌甘油三酯（TAGs），这表明极性脂质的摄取导致了脂质过载，影响了细胞内脂质的储存和缓冲能力。
- 脂质是 HGSOC 中 NK 细胞功能障碍的关键驱动因素：通过去除腹水中的脂质，研究人员发现 NK 细胞的激活和抗肿瘤功能得到恢复，脂质滴水平部分回升，且只有脂质滴水平恢复的 NK 细胞才能在刺激下被激活并产生 IFN - γ 。这表明适量的脂质滴对于 NK 细胞的正常功能至关重要，而腹水中的脂质会干扰 NK 细胞的脂质滴稳态和抗肿瘤反应。
- PC (36:1) 抑制 NK 细胞肿瘤杀伤能力并破坏质膜秩序：研究人员进一步确定了导致 NK 细胞脂质滴稳态和功能紊乱的特定脂质种类，发现 PC (36:1) 在其中起着关键作用。PC (36:1) 会降低 NK 细胞的肿瘤杀伤能力，其机制可能是通过干扰质膜重塑相关基因的表达，破坏质膜秩序，进而影响 NK 细胞向靶细胞极化和杀伤肿瘤的能力。
- 阻断通过 SR-B1 的脂质摄取可恢复腹水中 NK 细胞的功能：研究人员检测了 NK 细胞中脂质转运蛋白的表达，发现 SCARB1/SR - B1 在腹水中的 NK 细胞中转录上调。阻断 SR - B1 能够增加 NK 细胞的激活和 Glut1 表达，恢复颗粒酶 B 和穿孔素的表达，增强肿瘤杀伤能力，表明 SR - B1 是提升晚期卵巢癌 NK 细胞抗肿瘤反应的潜在免疫治疗靶点。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，极性脂质是腹水中淋巴细胞免疫抑制的核心介质，它们干扰了 NK 细胞的脂质代谢稳态，损害了其细胞毒性功能。虽然适量的脂质代谢对 NK 细胞的内环境稳定必不可少，但疾病环境中某些高水平的脂质会对其抗肿瘤功能产生不利影响。此外，研究还发现肿瘤和腹水中浸润的 NK 细胞主要依赖葡萄糖作为能量来源，而不是腹水中丰富的脂质。针对 NK 细胞脂质代谢的研究为卵巢癌的免疫治疗提供了新的方向，阻断 SR - B1 以阻止 PC (36:1) 等极性脂质的摄取，有望成为一种有前景的免疫治疗策略。不过，研究也存在一定的局限性，如血浆和腹水代谢组学的样本量较小，未来需要扩大样本队列并采用更多的技术平台进行深入研究。总体而言，这项研究揭示了腹水中极性脂质在 HGSOC 免疫抑制中的关键作用，为开发更有效的免疫治疗方法提供了重要的理论基础和潜在靶点，对改善卵巢癌患者的治疗预后具有重要意义。
