镭-223联合立体定向消融放疗对比单纯放疗治疗寡转移性前列腺癌的疗效分析：RAVENS II期随机试验

这篇研究首次在II期随机试验(RAVENS)中评估了镭-223(Ra223)联合立体定向消融放疗(SABR)对寡转移性去势敏感前列腺癌(omCSPC)的疗效。结果显示Ra223未能延长无进展生存期(PFS)，但发现了高危(HiRi)基因突变和T细胞受体(TCR)多样性作为预后标志物的重要价值，为精准治疗提供了新思路。

　　

研究背景与目的
寡转移性去势敏感前列腺癌(omCSPC)的治疗策略是当前研究热点。虽然立体定向消融放疗(SABR)作为转移灶定向治疗(MDT)已显示出生存获益，但骨转移患者治疗后仍易出现新发骨病灶。研究者假设骨靶向α粒子放射药物镭-223二氯化物(Ra223)可能清除亚临床骨病灶，从而延缓疾病进展。这项名为RAVENS的II期随机试验旨在验证这一假设。

研究方法设计
这项由研究者发起的多中心开放标签II期试验，纳入了64例复发omCSPC患者，要求至少存在1处骨转移灶（传统影像≤3处或分子影像≤5处）。患者被随机分配接受单纯SABR MDT或SABR MDT联合Ra223（6个周期）治疗。主要终点为复合PFS，次要终点包括无ADT生存期和转移无进展生存期(MFS)。研究还进行了基因组学和TCR测序等生物标志物分析。

关键临床发现
中位随访18.7个月的数据显示：

• 联合组与单纯SABR组的中位PFS分别为10.5和11.8个月（调整后风险比[aHR]1.42，P=0.24），无显著差异
• 治疗相关3级不良事件发生率分别为17%和6%，主要表现为淋巴细胞减少
• 87%的联合组患者完成了6周期Ra223治疗
• 携带ATM、BRCA1/2、RB1或TP53高危(HiRi)突变的患者PFS显著更差（HR 5.95，P=0.003）
• TCR独特功能性重排(UPR)数量较多者预后更好（aHR 0.45，P=0.04）

机制探索与讨论
TCR测序分析揭示了有趣现象：

1. 两组均观察到系统性TCR克隆扩增，但联合组的UPR数量显著减少（P=0.0002）
2. 与ORIOLE试验的观察组相比，SABR单独或联合Ra223均能诱导更强的TCR扩增
3. Ra223可能通过诱导淋巴细胞减少影响T细胞多样性

这些发现提示，在低负荷骨转移状态下，Ra223可能无法有效控制亚临床病灶，其免疫抑制作用可能部分抵消了SABR的免疫激活效应。

临床意义与展望
该研究首次在随机对照试验中评估了Ra223在去势敏感状态下的疗效，虽然主要终点阴性，但具有重要启示：

1. 验证了HiRi突变作为不良预后标志物的价值
2. 揭示了TCR多样性对预后的影响
3. 为后续研究指明方向：需探索更有效的系统治疗联合方案，特别是对HiRi突变患者

KNIGHTS等后续试验正在评估基于这些生物标志物的治疗强化策略，有望为omCSPC患者带来更精准的治疗选择。