精准应对胃肠胰神经内分泌肿瘤：症状管理的关键指南与前沿策略

这篇综述聚焦于 1 - 3 级分化良好的转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP - NETs）症状管理。通过回顾相关文献制定临床实践指南，涵盖类癌综合征、功能性胰腺神经内分泌肿瘤综合征等症状的治疗建议，为临床医生提供重要参考。

　　

引言

神经内分泌肿瘤（NENs）包含多种类型，其中 1 级（G1）至 3 级（G3）分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）占 NENs 的 80% - 90%。近年来，NETs 的发病率和患病率呈上升趋势，这得益于诊断技术的进步、更多的偶然诊断、疾病分期的变化以及患者生存期的延长。在肿瘤生长和转移过程中，患者常因激素分泌出现各种症状。本指南旨在提高肿瘤学界对 NETs 及其治疗方案的认识，聚焦于转移性 GEP - NETs 症状的管理，涵盖手术、药物、肝靶向治疗等多种干预措施，主要关注症状缓解、治疗不良反应减少以及生活质量的改善、稳定或恶化时间的延长。此前已有 ASCO 指南针对转移性分化良好的 GEP - NETs 肿瘤控制的全身治疗提出建议，对症状管理也有积极影响。

指南问题

本临床实践指南旨在解决功能性 GEP - NETs 症状管理的治疗选择问题，包括类癌综合征、类癌性心脏病和功能性胰腺神经内分泌肿瘤（panNETs）。

方法

目标人群和受众

目标人群为 1 级 - 3 级转移性 GEP - NETs 且因激素过量或肿瘤负荷出现症状的患者。目标受众包括医学肿瘤学家、外科肿瘤学家、内分泌学家、核医学专家及其他参与转移性 G1 - G3 级 GEP - NETs 患者护理和治疗的医疗保健专业人员。

指南制定过程

由多学科专家小组制定该基于系统评价的指南，成员包括患者代表、社区肿瘤学家和具有健康研究方法学专业知识的 ASCO 指南工作人员。通过在线搜索现有指南、PubMed 检索（2005 年 1 月 1 日 - 2024 年 6 月 1 日）以及 Cochrane 系统评价数据库搜索，获取相关指南、系统评价和随机对照试验（RCTs）。根据特定标准选择文章纳入系统评价，排除会议摘要、编辑评论等。专家小组召开会议，对指南制定的各个环节进行讨论和决策，采用 Cochrane 偏倚风险工具和 GRADE 质量评估及推荐发展过程评估证据质量，并对部分推荐给出良好实践声明。

指南审查和批准

指南草案向公众开放征求意见，收到来自医学或外科肿瘤学家的反馈。专家小组审查所有来源的评论，决定是否维持、修改原始草案。草案还提交给外部 reviewers 和进行可实施性审查，根据反馈修改后提交给 ASCO 循证医学委员会（EBMC）审查和批准。

数据分析

提取时间 - 事件数据的风险比和优势比，对于其他二分结局，提取或计算相对风险。

指南更新

ASCO 专家小组和指南工作人员将根据新出现的文献，与联合主席合作确定是否需要更新指南，具体更新过程遵循 ASCO 指南方法手册。

结果

本指南借鉴了多个现有指南、系统或叙述性综述、专家声明和 RCTs 的证据。对于存在 RCTs 的主题，在数据补充材料中提供数据表。

推荐

类癌综合征和类癌性心脏病

1. 腹泻的鉴别诊断：在治疗前准确确定腹泻原因至关重要，多种因素可导致腹泻，如术后短肠综合征、肠系膜纤维化或淋巴结转移引起的肠缺血、胰腺外分泌功能不全导致的脂肪泻等。在开始使用 SSAs 治疗前，应排除这些原因，长期使用长效 SSAs 也可能导致腹泻，通常继发于胰腺外分泌功能不全。
2. 类癌综合征
   • 对于出现类癌综合征（如潮红和 / 或腹泻）的患者，排除其他腹泻原因后，应将长效 SSAs 作为一线治疗药物。由于身体习惯等原因，部分患者使用肌肉注射的奥曲肽长效重复制剂（LAR）时，可能因吸收不佳出现突破性症状，此时皮下注射兰瑞肽 LAR 可能更好地控制症状。使用长效奥曲肽 LAR 时，前几周常需与皮下注射奥曲肽重叠使用，以在药物浓度上升时控制症状。
   • 对于有类癌综合征症状且肝转移可切除的患者，可考虑先进行手术或与 SSAs 联合治疗。手术决策应综合考虑 SSAs 治疗效果、患者体能状态、症状改善潜力、总生存期和治疗目标。
   
   
3. 难治性类癌综合征：指尽管使用稳定剂量的 SSAs，仍存在腹泻、潮红或与肿瘤相关激素过量相关症状的情况。排除其他腹泻原因并按推荐使用 SSAs 治疗后，优先选择能使肿瘤细胞减少的策略。一般来说，若患者疾病可切除，应尽早手术，可单独进行或与 SSAs 联合。对于 SSAs 无法控制腹泻的患者，可根据患者特征和偏好选择以下干预措施：
   • 增加当前长效 SSAs 的剂量或注射频率，或在长效 SSAs 基础上，皮下注射短效 SSAs。例如，将奥曲肽 LAR 的使用频率从标准的每 4 周 30mg 增加到每 3 周或每 2 周一次；将剂量增加到 40mg 或 60mg 每 4 周一次；将兰瑞肽自动凝胶的使用频率从每 4 周 120mg 增加到每 2 - 3 周一次。有限证据表明，增加 SSAs 剂量可改善症状，且毒性增加风险较小，但高剂量 SSAs 的不良事件发生率研究较少。对于类癌综合征腹泻控制不佳且血清素和 / 或 5 - 羟基吲哚乙酸（5 - HIAA）水平正常的患者，应评估其他腹泻原因，如胰腺外分泌功能不全、SSAs 治疗引起的吸收不良性腹泻和与手术相关的短肠综合征引起的胆汁酸腹泻，可分别用胰酶和胆汁酸螯合剂治疗。由于短效 SSAs 需每日注射 2 - 3 次，使用不便，理想情况下仅用于短期治疗。
   • 对于难治性类癌综合征主要症状为腹泻的患者，可在 SSAs 基础上使用非特异性止泻药物，如洛哌丁胺或地芬诺酯，但需考虑不良事件风险。洛哌丁胺的止泻效力约为地芬诺酯的 3 倍（按毫克计算）。
   • 对于 SSAs 无法充分控制腹泻的难治性类癌综合征患者，可使用替罗司他乙酯（telotristat ethyl）。治疗期间应继续使用 SSAs，且在开始治疗前需排除其他常见腹泻原因。
   • 依维莫司（Everolimus）在肿瘤控制方面有研究，但在症状控制方面证据不足，因此不推荐用于类癌综合征的症状管理。
   • 对于无法控制的类癌综合征患者，可提供局部区域治疗，包括肝切除术和动脉内治疗，如经动脉栓塞（TAE）、经动脉化疗栓塞（TACE）或单纯栓塞。对于曾接受 Whipple 手术或有胆管支架的患者，讨论肝靶向治疗时应采用个体化方法。TAE 或 TACE 的频率应根据疾病负担和临床反应确定，药物洗脱栓塞剂不适合用于 NET 患者的化疗栓塞。这些干预措施最常见的副作用是发热、腹痛、恶心和呕吐，但与其他干预措施相比，安全性较好。
   • 另一种选择是经动脉放射栓塞（TARE，也称为选择性内放射治疗 SIRT），尤其在治疗整个肝脏体积时，10% - 20% 存活超过 2 年的患者可能出现放射性栓塞诱导的慢性肝毒性（RECHT），因此考虑对整个肝脏进行放射栓塞时应谨慎。
   • 肽受体放射性核素治疗（PRRT）通常用于肿瘤生长的情况，但在尝试使用之前推荐的治疗方法（如增加 SSAs 剂量、肝靶向治疗或替罗司他乙酯）控制症状失败后，可用于控制持续性难治性类癌综合征的症状。推荐在 PRRT 后继续使用 SSAs。
   
   
4. 类癌危象
   • 临床医生应做好准备，在术中识别并应对类癌危象，根据需要进行治疗，如使用血管加压药（如血管加压素或去氧肾上腺素）治疗低血压，使用降压药治疗高血压，使用 β 受体阻滞剂治疗心动过速，这些干预措施可与奥曲肽联合使用。
   • 虽然证据不足，但对于 NET 患者，尤其是有功能性症状且接受手术或其他侵入性操作（如 TAE 或 TACE）的患者，可考虑预防性使用 SSAs，以预防与类癌危象相关的血流动力学不稳定，因其风险较低。
   
   
5. 类癌性心脏病：手术干预是类癌性心脏病的主要治疗方法。
   • 一般建议：推荐采用多学科团队方法，包括 NET 专科肿瘤学家、心脏病学家、外科医生、麻醉师、内分泌学家、注册营养师、姑息治疗专家等，在高容量 NET 专科中心进行治疗。
   • 筛查：对于初始超声心动图未发现类癌性心脏病证据的患者，若临床状况发生变化或 B 型利钠肽（BNP）水平升高，应每 1 - 2 年重复超声心动图检查。CHD 患者的 BNP 中位数水平明显高于无 CHD 患者，对于有类癌综合征和 / 或高 5 - HIAA 且有类癌性心脏病或右心室衰竭症状的患者，应在基线和随访时评估 BNP 水平。
   • 手术推荐：类癌性心脏病患者在出现瓣膜受累迹象时，应在转诊手术前先转诊至心脏病科。出现严重瓣膜反流且有症状或超声心动图显示右心室功能障碍的患者，应转诊进行瓣膜手术。考虑心脏直视手术进行瓣膜置换时，应讨论患者的疾病活动度、总体预后和全身治疗方案的可用性，因为该手术可能不适合晚期和进展性转移性 NET 且治疗选择有限的患者。卵圆孔未闭应在瓣膜手术时闭合。生物瓣膜假体是推荐给患者的首选瓣膜，瓣膜修复的选择由心脏外科医生决定。
   • 非手术推荐：大多数未转诊进行手术干预的类癌性心脏病患者，一般应每年进行心脏病学评估和超声心动图检查，检查时间根据个体情况调整。对于有症状的右心衰竭患者，推荐使用标准治疗方法，包括袢利尿剂和 / 或噻嗪类利尿剂、醛固酮拮抗剂治疗，并谨慎限制液体和盐摄入以改善症状，但这些干预措施可能会降低心输出量并加重症状，因此需谨慎使用。
   
   

功能性胰腺神经内分泌肿瘤的症状管理

1. 治疗顺序：由于缺乏干预措施顺序的有力证据，选择治疗方案时应考虑患者偏好和成本。对于一些生长抑素受体（SSTR）阳性的患者，开始使用 SSAs 时，可同时考虑肝脏细胞减灭术，而非顺序进行；对于符合条件的患者，在 SSA 治疗失败后，可选择手术或栓塞进行肿瘤减容作为下一线治疗。对于有症状的综合征性 panNETs 患者， upfront 切除原发灶和转移灶是合理的，可能对症状缓解有显著益处。
2. 化疗、靶向治疗或 PRRT：对于功能性 panNETs 患者，可提供化疗、靶向治疗或 PRRT 用于症状管理。化疗通常用于肿瘤体积大、进展性或高级别疾病的患者。
3. NET 肝转移的手术治疗：对于肝转移可切除的患者，可考虑手术（肝切除术），但需考虑患者体能状态、症状改善和总生存期的潜力以及治疗目标。对于功能性肿瘤患者，当≥70% 的可见病灶可切除且剩余肝功能充足时，推荐进行切除。广泛的肿瘤减容可改善预后，但大多数患者在治疗后仍会出现疾病进展。在可行的情况下，推荐采用保留肝实质的手术，以保留功能性肝实质。
4. NET 肝转移的栓塞治疗：当肝转移手术不可行时，可提供动脉内治疗，包括 TAE、TACE 或单纯栓塞。
5. 热消融治疗：对于不可切除的 GEP - NET 肝转移患者，当病灶大小和数量有限或单个病灶快速生长时，可单独或与手术联合进行热消融治疗。肿瘤≤3cm 时，消融治疗效果更佳。
6. 特定功能性胰腺神经内分泌肿瘤综合征的症状管理推荐
   • 多学科方法：强烈推荐采用多学科方法治疗 NET 综合征患者，尽可能让有经验的内分泌学家参与。
   • 胰岛素瘤：应向患者（以及适当情况下的家属和朋友）提供低血糖症状的咨询，包括运动和长时间不进食等诱发因素。为控制低血糖症状，推荐根据低血糖发作规律，定期食用富含碳水化合物的食物并补充简单碳水化合物（如玉米淀粉）。对于胰岛素瘤患者，若饮食改变和支持性药物治疗无效，可考虑在治疗方案中添加 SSAs，但需考虑疾病负担，且仅用于 SSTR 阳性患者，并谨慎使用和密切监测，因为可能会加重低血糖。可先使用短效 SSAs，观察到血糖刺激作用后，再开始使用长效 SSAs。二氮嗪可作为桥接治疗，但缺乏高质量证据支持。还推荐患者佩戴医疗警示手环、进行连续血糖监测，并储备胰高血糖素以备紧急情况。对于对 SSAs 耐药的胰岛素瘤患者，可使用依维莫司。
   • 胃泌素瘤（卓 - 艾综合征 Zollinger - Ellison Syndrome）：对于胃泌素瘤患者，应提供高剂量质子泵抑制剂（PPIs）以控制与卓 - 艾综合征相关的胃酸分泌。推荐使用长效 PPIs，如奥美拉唑（60mg 每日一次）或等效剂量的其他 PPIs，每日两次给药以防止急性吸收问题，并建议监测维生素 B₁₂、低镁血症和骨折风险。除 PPIs 外，还应向胃泌素瘤患者提供 SSAs。
   • 胰高血糖素瘤综合征：对于胰高血糖素瘤患者，应将使用 SSAs 作为症状控制的一线治疗方法。
   • 血管活性肠肽瘤（VIPoma）：对于有严重脱水的 VIPoma 患者，应提供静脉补液和电解质治疗。SSAs 应作为治疗 VIPoma 相关腹泻的一线药物。使用长效奥曲肽 LAR 时，患者通常在前几周需要与皮下注射奥曲肽重叠使用以控制症状。对于 SSAs 治疗后仍有难治性腹泻的患者，可使用皮质类固醇。
   • 其他功能性胰腺神经内分泌肿瘤综合征（促肾上腺皮质激素瘤 ACTHoma、生长抑素瘤、分泌甲状旁腺激素相关蛋白的 NETs）：强烈推荐采用多学科方法治疗罕见 NET 综合征患者，由有 NETs 专业知识的中心的内分泌学家参与治疗。
   
   

原发性肿瘤切除以治疗或潜在预防原发性肿瘤相关症状

1. 对于转移性小肠 NETs 患者，应由有 NETs 管理经验的外科医生评估是否适合手术。
2. 对于小肠 NETs 伴转移性疾病的患者，可考虑切除原发性肿瘤，但需综合考虑患者体能状态、肿瘤负荷，并权衡手术发病率和死亡率与转移性 NETs 患者常见的长期生存情况。

姑息和 / 或临终关怀的良好实践声明

1. 本指南中先前推荐用于难治性类癌综合征、类癌性心脏病和特定 panNET 综合征的许多干预措施，以及其他癌症临终关怀中考虑的许多措施，均适用于 NETs 患者的姑息治疗。
2. 对于小肠 NETs 患者，包括因体能状态、合并症或毒性等原因不适合进行肿瘤定向治疗的患者，应继续使用短效和长效 SSAs 进行症状缓解。
3. 可向患者提供症状缓解策略，如放置经皮导管缓解液体潴留、手术切除、旁路或改道（造口形成）或内镜支架置入、胆管支架置入治疗胆总管梗阻引起的黄疸、肠系膜上静脉支架置入治疗肠缺血和肠静脉淤血、经皮 J 型支架置入治疗肠系膜纤维化引起的梗阻性肾病导致的肾积水。对于每月需要进行超过一次胸腔或腹腔穿刺的患者，应咨询专家，考虑使用 Denver 分流术或隧道式导管。

类癌综合征

类癌综合征是 NENs 最常见的激素并发症，在肠道 NETs 患者中比 panNETs 患者更常见。症状包括潮红、腹泻、支气管痉挛，晚期可出现类癌性心脏病，导致右心衰竭。类癌危象罕见，多在腹部手术后因血管活性物质大量释放引起血流动力学不稳定。SSAs 是功能性 NETs 最常用的一线治疗药物，可抑制激素分泌，对症状缓解有效且不良反应少，长期使用可能导致胆结石和胰腺外分泌功能不全。对于类癌综合征患者，切除肝肿瘤可缓解症状。

难治性类癌综合征

约 50% 的患者使用奥曲肽和兰瑞肽等 SSAs 后症状可减轻，但仍有部分患者出现耐药，需要其他治疗选择。应排查并治疗其他腹泻原因，对于难治性患者，可选择增加 SSAs 剂量、使用替罗司他乙酯或 PRRT 等治疗方法，但目前治疗顺序尚无明确推荐，选择治疗方案时需考虑不良事件和可行性。

增加 SSAs 剂量

目前推荐的长效奥曲肽控制类癌综合征或 VIPoma 相关腹泻和潮红的剂量为每 4 周 30mg。研究表明，增加 SSAs 剂量可改善症状，且毒性增加风险较小，但高剂量下不良事件发生率研究较少。

替罗司他乙酯（TELESTAR，TELECAST）

类癌综合征腹泻由转移性 NETs 分泌过多血清素引起，替罗司他乙酯是一种色氨酸羟化酶抑制剂，可抑制血清素生物合成。两项 RCTs 表明，对于 SSAs 治疗后仍有腹泻的难治性类癌综合征患者，替罗司他乙酯是一种治疗选择，治疗期间需继续使用 SSAs。

肽受体放射性核素治疗（NETTER - 1）

对于无法手术