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这篇研究探讨帕金森病（PD）与居住在高尔夫球场附近的关系。通过病例对照研究发现，距高尔夫球场 1 - 3 英里内 PD 风险最大，且在脆弱地下水区域的供水区风险更高，提示球场农药可能影响附近居民患 PD 几率。
帕金森病与高尔夫球场关联研究的背景
帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种神经退行性疾病，其发病可能源于环境因素和遗传易感性的复杂相互作用。在众多环境风险因素中，农药暴露已被证实与 PD 风险增加有关。高尔夫球场为维持美观，常大量使用农药，且美国高尔夫球场的农药使用量比欧洲国家高出许多。有报告曾暗示居住在高尔夫球场附近可能是 PD 的一个风险因素，并且球场使用的农药还可能渗入地下水，污染饮用水。然而，目前关于高尔夫球场农药暴露与 PD 之间关系的研究较少。
研究方法
- 研究对象选取：本研究采用病例对照研究方法，数据来源于罗切斯特流行病学项目（Rochester Epidemiology Project，REP）。研究纳入了 1991 年至 2015 年期间的 PD 患者及匹配的对照人群。PD 病例通过国际疾病分类第九版（ICD - 9）和第十版（ICD - 10）的相关代码在 REP 医疗记录关联系统中识别，随后由运动障碍专家对这些病例的医疗记录进行审查，以确认诊断并确定运动症状的发病日期。同时，对部分进行脑尸检的患者，确认临床诊断与病理诊断的一致性。对照人群从明尼苏达州和威斯康星州的 27 个县的 REP 研究区域中选取，按照性别和年龄（以 PD 症状发病日期为索引日期）进行 20:1 匹配，且要求对照人群在索引日期前及之后 5 年内均无 PD 的 ICD 代码记录。
- 暴露因素评估
- 高尔夫球场距离：收集 2013 年 27 个县 REP 研究区域内 139 个高尔夫球场的位置数据，将高尔夫球场中心点转换为多边形边界，根据 PD 患者和对照人群家庭住址的经纬度，确定其与最近高尔夫球场边缘的距离。计算距离时，采用 PD 症状发病前（PD 患者）或索引日期前（对照人群）2 - 3 年的家庭住址，以考虑潜在环境暴露与 PD 运动症状发展之间的延迟。
- 供水区、地下水脆弱性和市政井相关因素：从美国地质调查局收集研究区域内 224 个供水区的数据，将供水区按水源分为地下水、地表水或私人井；同时判断供水区内是否有高尔夫球场。从明尼苏达州农业部获取明尼苏达州地下水脆弱性的高分辨率数据，根据土壤质地、基岩深度和地质类型等，将供水区分为脆弱地下水区域和非脆弱地下水区域。此外，从明尼苏达州地理空间信息办公室获取 711 个市政井的位置数据，对供水区进行是否有位于高尔夫球场上的市政井以及市政井深度（深于或浅于 100 英尺）的分类。
- 统计分析：在研究中，将暴露因素（与最近高尔夫球场的距离）分别建模为连续变量和分类变量。对于连续变量，使用分段线性样条模型评估 PD 风险与距离的关系，通过自举重采样优化确定线性样条之间的交点节点位置。对于分类变量，将距离分为小于 1 英里、1 - 2 英里、2 - 3 英里、3 - 6 英里和大于 6 英里几个区间，以便与其他研究结果进行比较。采用逻辑回归分析，以 PD 为结局变量，距离为暴露变量，并调整年龄、性别、种族、民族、索引年份、街区组层面的 2010 年家庭收入中位数、居住区域类型（根据 RUCA 分为城市、郊区和农村）以及医疗保健利用率等因素。同时进行二次分析，评估供水区特征与 PD 发病风险之间的关系，并进行敏感性分析，包括按 RUCA 分层分析以及使用来自奥尔姆斯特德县的对照人群重新分析。所有统计分析使用 R 版本 4.2.2 进行，检验均为双侧，显著性阈值设定为 P < 0.05。
研究结果
- 研究对象特征：最初确定了 450 例 PD 病例和 9000 例匹配对照，但由于部分病例和对照在索引日期前的居住数据不完整，最终纳入分析的有 419 例 PD 患者（诊断时年龄中位数为 73 岁，男性占 61.3%）和 5113 例对照（索引时年龄中位数为 72 岁，男性占 59.5%，白人占 88.1%）。PD 患者的地址历史数据显示，他们之前居住在研究区域内 27 个县中的 22 个县，且患者在这些地址的居住时间相对稳定。
- 帕金森病风险与高尔夫球场距离的关系：PD 患者与对照人群到最近高尔夫球场的距离存在显著差异，PD 患者的距离中位数为 1.72 英里，对照人群为 1.98 英里（Wilcoxon 秩和检验，P <0.001） 。线性模型显示，在距离高尔夫球场 18 英里范围内，每增加 1 英里，PD 发病几率降低 9%（调整优势比 [aOR] = 0.91，95% 置信区间 [CI]：0.85 - 0.98）。非线性分析发现，在距离高尔夫球场较近的范围内，PD 发病几率相对稳定，而随着距离增加呈线性下降。以 3 英里为回归节点，3 英里以内，PD 发病几率与距离无明显关联（每增加 1 英里：aOR = 0.98，95% CI：0.84 - 1.11）；3 英里以外，每增加 1 英里，PD 发病几率降低 13%（每增加 1 英里：aOR = 0.87，95% CI：0.77 - 0.98） 。将距离作为分类变量分析时，居住在距离高尔夫球场 1 英里以内的人群，PD 发病几率比居住在 6 英里以外的人群高 126%（aOR = 2.26，95% CI：1.09 - 4.70） ，且存在一定的剂量反应关系，如 1 - 2 英里、2 - 3 英里和 3 - 6 英里处的发病几率分别比 6 英里以外高出 198%、121% 和 92%。敏感性分析发现，在城市地区，居住在高尔夫球场附近与 PD 之间的关联更强。
- 供水区相关因素与帕金森病风险的关系：从有高尔夫球场的地下水供水区获取自来水的人群，PD 发病几率几乎是从无高尔夫球场的地下水供水区人群的两倍（aOR = 1.96，95% CI：1.20 - 3.23） ，比从私人井获取饮用水的人群高 49%（aOR = 1.49，95% CI：1.05 - 2.13） 。在脆弱地下水区域且供水区内有高尔夫球场的人群，PD 发病几率比非脆弱区域且有高尔夫球场的人群高 82%（aOR = 1.82，95% CI：1.09 - 3.03） ，比无高尔夫球场的供水区人群高 92%（aOR = 1.92，95% CI：1.06 - 3.45） 。调整与高尔夫球场的距离因素后，脆弱供水区人群的 PD 发病几率仍几乎是非脆弱供水区人群的两倍（aOR = 1.99，95% CI：1.30 - 3.04；P = 0.001） 。而分析市政井相关因素时发现，居住在有浅市政井或有位于高尔夫球场上的市政井的供水区，与 PD 发病风险无明显关联（aOR 分别为 0.63 和 0.56 ，95% CI：0.24 - 1.64 和 0.21 - 1.50）。
研究讨论
- 研究发现总结：本研究表明，居住在高尔夫球场附近与 PD 发病风险增加有关，距离高尔夫球场 1 - 3 英里内的人群发病风险最高，且随着距离增加风险降低。从有高尔夫球场的供水区获取饮用水的人群，PD 发病几率明显更高，尤其是在脆弱地下水区域的供水区。
- 结果解释：多年来，高尔夫球场使用了多种与 PD 发展相关的农药，如有机磷、毒死蜱、2,4 - 二氯苯氧乙酸（2,4 - D）等。虽然之前有研究发现高尔夫球场与不良健康结局有关，但关于高尔夫球场农药暴露与 PD 关系的研究较少。本研究中，在调整社会经济和人口特征后，发现距离高尔夫球场较近时 PD 风险增加，但 3 英里内风险无明显差异，可能原因一是高暴露水平下存在天花板效应，二是供水区居民可能通过共享受污染的地下水资源接触农药。此外，研究区域内 90% 居住在高尔夫球场 3 英里范围内的人群依赖地下水供水区的水源。同时，空气中的农药暴露也可能影响 PD 风险与居住在高尔夫球场附近的关系，因为在调整地下水脆弱性因素后，1 - 2 英里范围内两者的关联依然存在，且在城市地区这种关联更强，推测可能是城市地区高尔夫球场周边人口密度大，居民接触到的空气污染物更多。
- 研究的优势与局限性
- 优势：本研究使用基于人群的发病率数据，有助于更好地探究 PD 的病因；所有病例均经过运动障碍专家筛查确认，避免仅依赖 ICD 代码可能出现的误诊；利用地址级数据确定暴露，比使用邮编中心等不太精确的位置信息更能准确计算距离；手动数字化和筛查高尔夫球场数据，确保了数据的准确性；整合供水区数据，能明确居民的饮用水来源。
- 局限性：研究的地理范围有限；研究人群以白人为主，可能影响研究结果的普遍性；要求 PD 病例在诊断时居住在奥尔姆斯特德县，这是研究设计的一个局限，尽管使用奥尔姆斯特德县的对照人群进行敏感性分析结果一致，但仍存在一定局限性；缺乏职业史信息，可能导致暴露分类错误；未考虑其他相关的 PD 风险因素，如头部创伤、遗传易感性等；由于 PD 的前驱期较长，研究使用 2013 年的高尔夫球场位置数据，可能无法反映过去几十年的真实暴露情况，且仅使用症状发病前 2 - 3 年的家庭住址信息，不能涵盖整个前驱期；研究人群居住相对稳定，但由于早期与医疗系统接触少，无法获取更早期的居住信息。
研究结论
本研究为居住在高尔夫球场附近与 PD 发病风险之间的关联提供了证据。距离高尔夫球场越近，PD 发病风险越高，尤其是在有高尔夫球场的供水区和脆弱地下水区域。研究结果提示，减少高尔夫球场农药对地下水的污染以及空气中的农药暴露，可能有助于降低附近居民患 PD 的风险，为公共卫生政策的制定提供了参考依据。
