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本文是一项关于 2 型糖尿病（T2D）的随机临床试验。研究发现，基于人工智能的胰岛素临床决策支持系统（iNCDSS）在血糖控制上不劣于资深内分泌科医生的标准治疗，且安全性良好，有望成为 T2D 患者胰岛素滴定的有力工具。
引言
2 型糖尿病（T2D）是全球常见的慢性疾病，带来沉重的死亡和社会负担。许多 T2D 患者最终需胰岛素治疗，然而，仅不到三分之一使用胰岛素的患者能实现糖尿病管理目标。这主要归咎于胰岛素滴定的处方复杂、临床惰性和对低血糖的担忧。尽管有临床指南，但无法充分考虑患者个体差异。同时，传统胰岛素调整因糖尿病患病率上升和内分泌专家稀缺而受限。
一些数字技术虽已出现用于支持血糖管理，但多数存在局限，如未充分考虑 T2D 的多样动态特征，多处于临床前模拟阶段，且主要针对单一胰岛素方案。因此，急需一种安全、有效且广泛适用的 T2D 个性化胰岛素决策工具。此前研究开发的 iNCDSS 在回顾性数据集中表现出色，且概念验证试验证实其可改善血糖控制且不增加低血糖风险。本研究旨在评估 iNCDSS 在 T2D 患者中的疗效和安全性，假设其在住院环境中不劣于资深内分泌科医生的标准胰岛素治疗。
方法
研究设计
本研究是一项多中心、单盲、平行随机临床试验（RCT），在中国的 3 家医疗中心（中山医院、徐汇中心医院和上海第五人民医院）开展。研究经各中心伦理委员会批准，参与者均提供书面知情同意书，且研究遵循 CONSORT 报告指南，试验方案可在补充材料 1 中查看。
参与者
在 2021 年 10 月 1 日至 2022 年 9 月 8 日期间，共筛查 305 人。符合条件的参与者为年龄≥18 岁的成人，确诊为 T2D，糖化血红蛋白（HbA1c）水平在 7.0% - 11.0% 之间，且在过去 3 个月接受过饮食、口服降糖药和 / 或胰岛素治疗。关键排除标准包括糖尿病急性并发症、体重指数≥45、妊娠或哺乳期、严重心肝肾疾病等，完整排除标准在试验方案中列出。
随机化和盲法
符合条件的参与者按 1:1 比例，通过 4 - 6 不等的区组随机化方法，随机分配至 iNCDSS 组或医生组，并根据研究中心和基线 HbA1c值（<8.0% 或≥8.0%）进行分层。随机化序列由独立统计学家生成，治疗分配对参与者保密，通过密封不透明信封隐藏。
试验流程
试验包括筛查、导入期和随机治疗阶段。筛查后，符合条件的参与者进入导入期，接受一整天胰岛素治疗，内分泌科医生根据患者血糖控制情况和指南决定是否启动或切换胰岛素方案，除磺脲类药物外，其他抗糖尿病药物继续使用。使用血糖仪测量餐前和睡前毛细血管血糖浓度，并自动上传至医院信息系统指导胰岛素剂量调整。
随机分配后，干预组根据 iNCDSS 工具建议进行胰岛素剂量滴定，对照组由资深内分泌科医生（均有超 10 年经验）根据毛细血管血糖测量和临床信息进行胰岛素剂量滴定，两组均连续研究 5 天。iNCDSS 工具可实时读取患者信息并提供胰岛素建议，涵盖 3 种常见皮下胰岛素方案，建议由医生在每日查房时审核确认。对照组则按临床实践进行胰岛素剂量调整。
整个干预期间，两组均使用瞬感动态血糖仪（Freestyle Libre）进行连续血糖监测（CGM），但参与者和医生均不使用 CGM 数据进行治疗决策，干预期间抗糖尿病药物不变，参与者按常规时间提供标准餐，对其他饮食和活动无限制。
研究结果
主要结局指标为 5 天干预期间通过 CGM 测量的目标血糖范围（TIR，70 - 180mg/dL）内的时间比例，非劣效性界值设定为 6 个百分点。次要结局指标包括血糖高于或低于目标范围的时间比例、不同时间段（如白天、夜间）的血糖相关指标，以及医生对 iNCDSS 的满意度评估等。安全性结局指标包括临床显著低血糖（血糖 <54mg/dL）、高血糖（血糖> 360mg/dL）、酮血症等不良事件的发生率。
统计分析
根据既往研究，假设 iNCDSS 在 TIR 上不劣于资深医生建议，设定非劣效性界值为 6 个百分点，计算得出需 142 名参与者（考虑约 10% 的脱落率）以达到 80% 的检验效能，α = 0.025（单侧 95% 置信区间）。
在 RCT 中，按意向性分析（ITT）和符合方案分析（PP）两种方式对疗效和安全性数据进行分析。主要和次要结局指标通过线性混合效应回归模型进行比较，将治疗组（iNCDSS 组和医生组）作为固定效应，研究中心作为随机效应，基线 HbA1c水平作为协变量。对主要结局指标进行非劣效性假设检验，设定 95% 置信区间下限为 - 6.0% 作为非劣效性阈值。还进行了以基线胰岛素剂量为协变量的额外分析，并使用多重填补法处理缺失数据。安全性结局指标通过 Fisher 精确检验比较两组间事件发生比例，数据以均值（标准差）或中位数（四分位数间距）表示，使用 R 4.3.2 和 SAS 9.3 软件进行统计分析。
结果
研究参与者
305 名筛查者中，149 名符合条件并同意参与研究。研究人群平均年龄 64.2（12.0）岁，女性 65 名（43.6%），男性 84 名（56.4%）。平均体重指数 25.1（3.9），基线 HbA1c水平 9.0%（1.1%）。149 名住院参与者中，75 名被随机分配至 iNCDSS 组，74 名至医生组。研究过程中有 13 名参与者提前退出，8 名提供了用于计算主要结局的 CGM 数据。ITT 分析中，两组参与者在人口统计学、基线实验室检查、疾病状况和药物使用方面相似。
研究结果
iNCDSS 组 TIR（70 - 180mg/dL）的均值（标准差）为 76.4%（16.4%），医生组为 73.6%（16.8%）。两组比例差异的双侧 95% 置信区间下限达到预设的非劣效性标准 - 6%（差异为 2.7%；95% 置信区间为 - 2.7% 至 8.0%；P = 0.33）。PP 分析结果一致。
在其他血糖相关指标方面，两组在血糖高于 250mg/dL、180 - 250mg/dL、54 - 70mg/dL、低于 54mg/dL 的时间比例，以及血糖变异系数、血糖管理指标、平均传感器血糖浓度等方面均无统计学显著差异。iNCDSS 组和医生组的 24 小时传感器血糖浓度波动相似，且 iNCDSS 组在 5 天干预期间平均每日传感器血糖逐渐下降。iNCDSS 组的早餐前毛细血管血糖均值显著低于医生组，午餐前、晚餐前和睡前毛细血管血糖两组相似。
iNCDSS 组的每日胰岛素剂量中位数显著低于医生组，但当将基线胰岛素剂量作为协变量纳入模型后，两组差异不显著，表明组间差异主要源于基线剂量不同。在不同胰岛素方案亚组分析中，iNCDSS 组 TIR 数值均高于医生组，但差异无统计学意义。在有或无胰岛素治疗史、不同 HbA1c水平的亚组分析中，两组血糖控制也无显著差异。夜间和白天传感器血糖在目标范围内的时间比例，两组同样无显著差异。
在安全性方面，两组在毛细血管血糖高于 360mg/dL、高于 54mg/dL 的患者数量上无差异，且均未发生严重低血糖（血糖 < 40mg/dL）或酮症酸中毒事件。iNCDSS 组仅出现 1 例与佩戴 CGM 相关的皮下瘀伤不良事件。医生对 iNCDSS 的依从性高达 98.9%，10 名使用该系统的医生完成满意度问卷调查，多数医生认为 iNCDSS 界面清晰、节省时间、有效且安全，总体满意度评分为 4.1（满分 5 分）。
讨论
本 RCT 研究表明，iNCDSS 在住院 T2D 患者中有效且安全。其动态胰岛素滴定使干预期间平均传感器血糖浓度逐渐降低，TIR 达到指南推荐目标，且不劣于内分泌科医生的治疗效果。iNCDSS 的低血糖和高血糖发生率较低，未发生严重血糖事件，进一步证实其安全性。医生对 iNCDSS 接受度高，表明其具有临床实用性。亚组分析显示，iNCDSS 在常见皮下胰岛素方案的患者中均有效，且在有胰岛素治疗经验和无经验的亚组中效果相似。
与其他数字胰岛素滴定技术相比，iNCDSS 具有优势。基于规则的血糖管理系统（GlucoTab）在住院 T2D 患者中的应用有限；门诊使用的 AI 驱动应用（d - Nav）胰岛素滴定间隔较长，无法短期内优化血糖；闭环胰岛素输送系统虽对 T2D 血糖控制有改善，但因患者接受度、成本和设备复杂性等问题，普遍适用性受限。而 iNCDSS 结合即时毛细血管血糖测量，涵盖多种常见皮下胰岛素方案，更适合临床实践中的 T2D 患者。
iNCDSS 作为 AI 驱动工具，利用电子健康记录生成实时个性化胰岛素滴定建议，适用于 T2D 常见的皮下胰岛素方案。对于住院 T2D 患者，iNCDSS 可优化胰岛素滴定，改善血糖控制，减少住院时间和不良临床结局。其在存在慢性合并症的患者中也能发挥作用，适应普通病房需求。此外，iNCDSS 还有望用于管理急性疾病患者的高血糖，以及作为门诊患者血糖管理的可扩展解决方案，但仍需进一步研究验证。
研究优势与局限性
本研究优势明显。采用 RCT 评估基于 AI 的临床决策系统，iNCDSS 与资深内分泌科医生相比表现出非劣效性，为 T2D 患者血糖控制优化带来希望。iNCDSS 融入临床工作流程，便于在住院环境中使用，多中心研究设计增强了研究结果的普遍性。
然而，研究也存在局限性。所有参与中心均为中国医院，可能限制研究结果对其他种族患者的适用性；研究周期较短，无法反映长期血糖控制情况；研究在专科内分泌病房进行，未涵盖存在应激性高血糖、医学营养支持或皮质类固醇治疗的患者。因此，需进一步研究评估 iNCDSS 在更广泛临床场景中的疗效和安全性。
结论
本 RCT 中，iNCDSS 为 T2D 患者提供了及时个性化的胰岛素剂量滴定建议，在胰岛素剂量滴定方面安全有效，不劣于资深医生在专科内分泌病房治疗住院 T2D 患者的表现。但仍需更多研究评估其在特定患者群体中的疗效和安全性，以推动其在医疗系统中的广泛应用。
