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这篇研究对 ARCHES 随机临床试验进行二次分析，探讨转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中，恩杂鲁胺（enzalutamide）联合雄激素剥夺疗法（ADT）与前列腺特异性抗原（PSA）水平及临床结局的关系。发现联合治疗可改善结局，PSA 降至检测不到水平更有益。
研究背景
恩杂鲁胺是一种口服雄激素受体抑制剂，已获批用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。在 ARCHES 试验中，mHSPC 患者被随机分为接受恩杂鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）或安慰剂联合 ADT。结果显示，接受恩杂鲁胺治疗的患者，其影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）显著改善。同时，前列腺特异性抗原（PSA）下降与患者生存改善相关，不过 mHSPC 患者接受恩杂鲁胺联合 ADT 治疗后 PSA 下降的数据有限。本研究旨在分析恩杂鲁胺联合 ADT 治疗 mHSPC 患者时，依据研究入组时 PSA 水平、PSA 降低程度与临床终点的关系。
研究方法
- 研究设计与患者：ARCHES 随机临床试验经当地独立审查委员会批准，遵循赫尔辛基宣言和国际人用药品注册技术协调会的良好临床实践指南进行。1150 例 mHSPC 患者在 2016 年 3 月 21 日至 2018 年 1 月 12 日期间入组，按 1:1 随机分配至恩杂鲁胺（160mg/d）联合 ADT 组或安慰剂联合 ADT 组，并依据疾病体积和先前多西他赛治疗情况进行分层。本次事后分析未预先计划，评估了接受过不同时长 ADT 治疗患者入组时的 PSA 水平，以及基线时 PSA 可检测且治疗 6 个月时有 PSA 测量值患者的 PSA 下降情况。
- 终点指标：研究考察了恩杂鲁胺联合 ADT 与安慰剂联合 ADT，在先前接受 ADT 且入组时 PSA 类别不同（≤0.2、>0.2 - 4、>4ng/mL）患者中的临床终点，包括 rPFS、OS、PSA 进展时间、去势抵抗、首次症状性骨事件、新抗肿瘤治疗的启动以及生活质量（QOL）恶化等。同时比较了基线时 PSA 可检测患者，在治疗 6 个月时 PSA 下降至不同水平或在研究治疗期间任何时间降至检测不到水平（<0.2ng/mL）时的 rPFS 和 OS。
- 统计分析：采用 Kaplan - Meier 估计分析事件发生时间终点，用 Brookmeyer 和 Crowley 方法估计中位时间值的双侧 95% 置信区间（CI）。通过对数秩检验比较不同 PSA 类别患者的结局以及各基线 PSA 类别内治疗组间的差异。利用 Cox 比例风险回归模型估计风险比（HR），并进行预设的、保持秩次的结构失效时间敏感性分析以调整潜在的交叉效应，通过里程碑分析解决潜在的不朽时间偏倚。使用逐步多元分析确定与恩杂鲁胺联合 ADT 治疗后 PSA 降至检测不到水平相关的临床因素。
研究结果
- 基线特征：1150 例男性患者纳入分析，中位年龄 70 岁。1049 例接受过先前 ADT 且有 PSA 值，其中 135 例（12.9%）入组时 PSA 水平≤0.2ng/mL，372 例（35.5%）在 > 0.2 - 4ng/mL，542 例（51.7%）高于 4ng/mL。不同 PSA 水平组在疾病特征上存在差异，如较高 PSA 水平组更多为高体积、高分级和原发性疾病，且未接受过先前多西他赛治疗。
- 先前接受 ADT 患者的预处理临床结局：无论入组时 PSA 水平如何，恩杂鲁胺在 rPFS、OS 和其他关键次要终点上均优于安慰剂。在 PSA 水平 > 0.2 - 4ng/mL 和 > 4ng/mL 的患者中，恩杂鲁胺治疗的 rPFS 和 OS 的 HRs 有显著优势；在 PSA 水平≤0.2ng/mL 的患者中，调整交叉效应后，恩杂鲁胺对 rPFS 的益处显著。
- 6 个月时 PSA 降低的临床结局：恩杂鲁胺组中，91.0% 的可检测 PSA 患者在 6 个月时有 PSA 结果，其中 59.8% 降至 <0.2ng/mL；安慰剂组 87.0% 有结果，仅 15.4% 降至 < 0.2ng/mL。6 个月时 PSA 降至 < 0.2ng/mL 的患者，疾病特征更有利。与 PSA 水平> 4ng/mL 的患者相比，恩杂鲁胺组中 PSA 降至 < 0.2ng/mL 和 0.2 - 4ng/mL 的患者，rPFS 和 OS 显著改善；安慰剂组也有类似趋势，但达到 < 0.2ng/mL 的患者数量较少。
- PSA 检测不到率和临床结局：恩杂鲁胺组中，68.1% 基线时 PSA 可检测患者在治疗期间达到检测不到水平，而安慰剂组仅 17.6%。恩杂鲁胺组达到检测不到 PSA 的中位时间为 5.55 个月，短于安慰剂组。达到检测不到 PSA 的恩杂鲁胺组患者，影像学疾病进展、死亡风险降低，生活质量恶化时间延迟。多因素分析显示，初始诊断时无远处转移和基线 PSA 处于或低于中位数与达到检测不到 PSA 相关。
- 安全性：不同治疗组中，入组时 PSA 水平 > 0.2 - 4ng/mL 患者的特殊不良事件（TEAEs）发生率相似。入组时 PSA 水平≤0.2ng/mL 的患者中，恩杂鲁胺组肌肉骨骼事件发生率较高；PSA 水平 > 4ng/mL 的患者中，恩杂鲁胺组肌肉骨骼事件发生率较低。6 个月时 PSA 下降不同类别的患者中，TEAEs 暴露调整率相似，PSA 下降幅度更大的患者，肌肉骨骼事件和疲劳发生率更低，但达到检测不到 PSA 的患者高血压发生率较高。
研究讨论
本研究表明，无论入组时 PSA 水平如何，先前接受 ADT 的患者使用恩杂鲁胺联合 ADT，相较于单独使用 ADT，可改善 rPFS 和 OS，这显示了恩杂鲁胺的临床益处，即使是在单独使用 ADT 后 PSA 深度下降的患者中也是如此。6 个月时 PSA 降至 < 4ng/mL 的患者，影像学疾病进展和死亡风险降低；达到检测不到 PSA 的患者，临床结局更佳，且肌肉骨骼事件和疲劳发生率更低。与其他类似试验相比，本研究虽在 PSA 下降分类上有差异，但对结果影响不大。不过，本研究存在局限性，如入组时 PSA 水平≤0.2ng/mL 的患者数量少，可能影响 OS 分析；样本量小可能影响高 PSA 水平组结果；未进行 Cox 比例风险假设的正式检验；未进行组织分子分析；未调整多重比较等。
研究结论
在 ARCHES 随机临床试验的事后分析中，先前接受 ADT 后使用恩杂鲁胺联合 ADT 治疗的 mHSPC 患者，临床结局优于接受安慰剂联合 ADT 的患者，且 PSA 下降深度（达到检测不到水平）与更好的临床结局相关。这突出了恩杂鲁胺治疗 mHSPC 的有效性，以及 PSA 降至检测不到水平在 mHSPC 患者中的临床意义。未来研究应进一步明确与恩杂鲁胺联合 ADT 治疗超敏反应相关的临床和遗传因素，同时建议开展更多试验，探究在未达到检测不到 PSA 水平的患者中，强化治疗的价值。
