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本文通过对美国医保受益人的纵向队列进行中断时间序列分析（Interrupted time series analysis），发现 2016 年美国疾病控制与预防中心（CDC）阿片类药物指南发布后，老年癌症患者阿片类药物处方减少，曲马多和加巴喷丁类药物处方增加，这一变化或影响癌症疼痛管理。
一、研究背景
从 1999 年到 2021 年，美国有超过 50 万人死于涉及处方或非法阿片类药物的过量使用。为应对这一危机，2016 年 3 月，美国疾病控制与预防中心（CDC）发布了《慢性疼痛阿片类药物处方指南》，建议谨慎使用或避免使用阿片类药物，尤其是针对慢性非癌性疼痛的成年人。该指南被认为是处方阿片类药物过量死亡人数趋于平稳的关键因素之一，同时还有州和联邦法律的限制、保险对处方阿片类药物的报销政策、药房的配药和监测实践以及专业协会的发布等因素的影响。
然而，一些研究表明，该指南可能对阿片类药物的合理医疗使用产生意想不到的后果，包括对癌症患者。有研究显示，指南的建议可能被应用于非目标人群，如镰状细胞病患者和手术患者。近期研究还发现，老年癌症患者的阿片类药物处方量在下降，而该人群与疼痛相关的急诊就诊次数却在增加。同样，2013 年至 2017 年，肿瘤科医生的阿片类药物处方减少了 21%，而加巴喷丁的处方增加了 6% 。此前有研究评估了各种州和地方举措对癌症患者阿片类药物处方的影响，但尚无关于 2016 年 CDC 指南对美国近 1000 万老年癌症患者影响的全国性数据。
大约一半的癌症患者会经历疼痛，三分之一的患者报告疼痛强度为中度至重度。阿片类药物仍然是治疗中度至重度癌症疼痛的一线药物，疗效显著，据报道其缓解率为 75%，平均疼痛强度可降低 50%。加巴喷丁类药物越来越多地被用于治疗癌症疼痛，但它并非癌症疼痛的适应证，除了在神经性疼痛方面，并未显示出具有节省阿片类药物的镇痛特性。而且，加巴喷丁类药物有剂量限制性不良反应，如镇静和意识模糊，在老年人中尤为明显。
CDC 在 2019 年回应癌症专业协会和倡导组织的信件时，明确认可阿片类药物作为癌症疼痛一线治疗的建议。尽管如此，许多直接基于 CDC 指南的阿片类药物限制仍然存在，可能会不恰当地影响癌症患者，包括州一级对处方时长的限制、保险的事先授权要求、药房更严格的核查流程以及阿片类药物剂量和时长的限制。了解 2016 年 CDC 指南对癌症患者镇痛处方的具体影响，有助于发现临床指南发布中的差距，并支持相关政策举措，以克服当前该人群高质量疼痛管理的障碍。
二、研究方法
（一）研究设计
本纵向队列研究使用了美国医保现行受益人调查（Medicare Current Beneficiary Survey，MCBS）的数据。该调查是一项对医保受益人的纵向全国代表性调查，并与医保报销数据相关联。调查数据每年从受访者（或代理人）处收集 3 次，最长持续 4 年，每年约有 15000 名参与者。处方药物信息可在处方药品事件文件中获取，该文件整合了医保 D 部分和调查中报告的药物信息。自我或代理人报告的药物信息通过付款收据和药瓶进行现场核实，若属于医保 D 部分覆盖范围，则会进一步核实。需要注意的是，MCBS 不包含 2014 年的数据。西奈山伊坎医学院机构审查委员会批准了本研究，并豁免了知情同意，因为数据已进行去识别化处理。本报告遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。
（二）样本选择
研究人员采用先前验证的方法，确定了 2010 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间参与 MCBS、年龄在 65 岁及以上且报告患有癌症（不包括皮肤癌）的参与者。进一步确定了一个亚组，即那些使用阿片类药物的益处最有可能超过其潜在风险的个体：根据医保报销数据，患有预后不良的癌症或任何与癌症相关疼痛发作的患者（晚期癌症或癌症疼痛）。在参与者死亡或进入临终关怀期间进行数据截断，因为临终关怀期间的处方可能受到 CDC 指南的不同影响。
（三）研究结果测量
研究测量了癌症诊断后 1 年内阿片类药物（典型阿片类药物，如可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、氧吗啡酮或他喷他多；曲马多；丁丙诺啡）和加巴喷丁类药物（加巴喷丁或普瑞巴林）的季度处方率。对于丁丙诺啡，分析仅限于主要用于止痛的配方。
将曲马多与其他阿片类药物分开研究，是因为曲马多具有独特的不良反应（如低血糖、血清素综合征和癫痫发作）、不同的药效学（如通过血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制产生额外的镇痛作用）和可变的药代动力学（如高度多态性的细胞色素 P450 同工酶 2D6 代谢），这使得其给药比传统阿片类药物更困难。曲马多还有独特的监管历史，在 2014 年之前，它是唯一未被列为管制物质的阿片类药物，这可能导致人们误认为曲马多是更安全的阿片类药物。这些差异可能会改变曲马多的处方实践，使其受 CDC 指南的影响与其他阿片类药物不同。加巴喷丁类药物是辅助镇痛药，推荐用于神经性疼痛综合征，但迄今为止的证据并未证明其对非神经性疼痛有益。
研究使用通用名称识别药物，阿片类药物名称基于 CDC 常用处方阿片类药物表，该表涵盖了超过 99% 的阿片类药物处方。仅纳入具有完整日期信息（月、日、年）的处方，以确保准确的季度统计。为确保样本特征随时间的稳定性（这是中断时间序列分析所必需的），研究收集了参与者的临床和社会人口学特征，包括年龄、性别、种族和民族、地理区域和合并症。种族和民族在 MCBS 中由参与者自我报告，若自我报告数据不可用，则取自医保行政数据，并分类为美国印第安人或阿拉斯加原住民、亚洲人、黑人或非裔美国人、夏威夷原住民或太平洋岛民、白人以及其他（包括多种族或未另行指定）。
（四）统计分析
研究人员对每个结果进行了中断时间序列的季度分段回归，以评估指南与任何阿片类药物、典型阿片类药物、曲马多、丁丙诺啡和加巴喷丁类药物处方之间的关联。测量指南发布前后的处方率和趋势，并使用回归系数估计指南发布后每个结果变化的幅度和轨迹。这包括指南发布时平均处方率的立即一次性变化（即水平变化，β2），以及指南发布前后处方趋势的差异（即斜率变化，β3），假设指南发布前的趋势保持不变。使用广义 Durban-Watson 统计量检验连续季度测量之间的潜在自相关性，检测到一阶自相关性并在分析中进行了校正。由于样本中包含一些小亚组，加权估计可能不稳定，因此研究呈现未加权结果。研究于 2023 年 1 月至 2025 年 2 月使用 SAS 9.4 版本（SAS Institute）进行分析。
为评估研究结果的稳健性，研究人员进行了一系列敏感性分析。使用 2015 年 12 月作为替代暴露日期，当时 CDC 指南草案已公布征求公众意见。由于不存在未接触 CDC 指南的真正对照组，因此使用了一个对照结果。先前关于该指南的研究使用苯二氮卓类药物作为对照结果，但 CDC 指南中至少提及苯二氮卓类药物 35 次，包括避免与阿片类药物联合处方的指导。因此，研究选择了选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）作为对照，因为它与阿片类药物一样，是常用于症状管理的精神活性药物，但没有镇痛作用，且在指南中未被提及 。
三、研究结果
研究队列包括 11903 名老年癌症患者，平均（IQR）年龄为 79.4（73 - 85）岁，其中 6504 名（54.6%）为女性，1283 名患有晚期癌症或癌症疼痛。参与者的特征在相关表格中进行了报告。
（一）CDC 指南发布前后的镇痛处方模式
从指南发布前到发布后，患有任何癌症的老年成年人中，开具典型阿片类药物处方的平均比例从 29.4%（95% CI，28.7% - 30.1%）降至 22.4%（95% CI，21.0% - 23.8%）；患有晚期癌症或癌症疼痛的患者中，该比例从 42.8%（95% CI，40.8% - 44.8%）降至 32.7%（95% CI，30.3% - 35.1%），分别下降了 23.8% 和 23.5%。曲马多的平均处方率在患有任何癌症的患者中从 10.0%（95% CI，9.4% - 10.6%）升至 11.1%（95% CI，10.5% - 11.8%）；在患有晚期癌症或癌症疼痛的患者中从 11.3%（95% CI，10.4% - 12.2%）升至 15.9%（95% CI，13.4% - 18.3%）。丁丙诺啡的平均处方率在研究期间几乎为 0。相比之下，加巴喷丁类药物的处方率在患有任何癌症和晚期癌症或癌症疼痛的患者中，从指南发布前到发布后分别增加了 24.9% 和 12.2%。
（二）与 CDC 指南相关的阿片类药物处方变化
在患有任何癌症的患者中，2016 年指南发布后，任何阿片类药物的处方趋势（即斜率）均下降（-0.52；95% CI，-0.71 至 -0.34 个百分点 / 季度；P < 0.001），包括典型阿片类药物（-0.47；95% CI，-0.63 至 -0.30 个百分点 / 季度；P < 0.001）、曲马多（-0.27；95% CI，-0.36 至 -0.17 个百分点 / 季度；P < 0.001）和丁丙诺啡（-0.01；95% CI，-0.02 至 -0.01 个百分点 / 季度；P = 0.003）。在患有晚期癌症或癌症疼痛的患者中也观察到类似结果，但任何阿片类药物的处方下降更为陡峭（-0.85；95% CI，-1.29 至 -0.42 个百分点 / 季度；P < 0.001），且指南发布后曲马多的处方立即增加（水平变化，7.51；95% CI，3.46 - 11.56 个百分点；P = 0.001）。
（三）与 CDC 指南相关的加巴喷丁类药物处方变化
患有任何癌症的患者在指南发布后，加巴喷丁类药物的处方继续增加，但指南发布前后的斜率变化不显著（斜率变化，-0.03；95% CI，-0.09 至 -0.02 个百分点 / 季度；P = 0.23）。在患有晚期癌症或癌症疼痛的患者中，指南发布后加巴喷丁类药物的增长速度较慢（斜率变化，-0.25；95% CI，-0.37 至 -0.13 个百分点 / 季度；P < 0.001）。指南相关的一次性水平变化在相关表格中进行了报告。
（四）敏感性分析
敏感性分析的结果与主要分析结果相似，但在患有晚期癌症或癌症疼痛的患者中，指南与曲马多处方之间没有关联（斜率变化，-0.22；95% CI，-0.62 至 0.18 个百分点 / 季度；P = 0.28；水平变化，4.45；95% CI，-0.28 至 9.17 个百分点；P = 0.08）。对于 SSRI 的处方，在患有任何癌症和晚期癌症或癌症疼痛的患者中，与 CDC 指南均无关联（斜率变化，0.10；95% CI，-0.05 至 0.24 个百分点 / 季度；P = 0.21；水平变化，-0.29；95% CI，-1.69 至 1.12 个百分点；P = 0.70；斜率变化，-0.32；95% CI，-0.68 至 0.03 个百分点 / 季度；P = 0.09；水平变化，1.10；95% CI，-2.75 至 4.96 个百分点；P = 0.58） 。使用替代暴露日期的 SSRI 处方结果在补充材料的表格中进行了报告。
四、讨论
本队列研究是首次在全国代表性人群中进行的研究，表明 CDC 指南的发布与老年癌症患者阿片类药物处方的减少相关。研究发现，2016 年 CDC 指南的发布与老年癌症患者，包括晚期癌症或有记录的癌症疼痛患者的阿片类药物处方总体减少有关。然而，曲马多的处方总体上相对保持稳定，在晚期癌症或癌症疼痛患者中，指南发布后立即有所增加。与此同时，加巴喷丁类药物的处方在患有任何癌症和晚期癌症或癌症疼痛的患者中分别增加了 25% 和 12%。
阿片类药物处方减少的可能机制包括指南对医生处方行为的直接影响，以及对随后阿片类药物相关举措的间接影响。后者包括 2017 年至 2022 年药房在数十亿美元和解协议后阿片类药物库存和配药的变化、美国缉毒局（DEA）自 2017 年起减少阿片类药物生产配额、针对阿片类药物制造商的持续诉讼、2019 年至 2020 年州立法颁布的阿片类药物消费税或费用，以及关于该主题的畅销书的出版 。在许多情况下，这些举措直接基于 2016 年 CDC 指南，如 DEA 决定减少阿片类药物生产、州对阿片类药物剂量和时长的限制以及药房配药实践的变化。事实上，疼痛专家、工作组、共识小组和 CDC 本身都认为，2016 年指南被健康保险公司、州立法机构、卫生系统和临床医生广泛采用，并被不恰当地应用于癌症患者。
本研究中 2010 年至 2020 年加巴喷丁类药物处方的持续增长，反映了其在癌症患者中非适应证使用的增加。加巴喷丁最初被批准用于治疗癫痫，随后用于治疗带状疱疹后神经痛和糖尿病神经病变，2016 年它成为美国处方量第十的药物，品牌药普瑞巴林（Lyrica）在药品支出中排名第八。然而，加巴喷丁类药物用于癌症疼痛属于超说明书用药，其镇痛效果的证据有限。事实上，少数关于加巴喷丁类药物治疗神经性癌症疼痛的研究表明，其主要在与阿片类药物联合治疗时才有镇痛益处，或者样本量较小，节省阿片类药物的镇痛效果有限（例如，与安慰剂相比，平均疼痛强度差异在 10 分制中小于 1 分）。相比之下，阿片类药物可使癌症患者的平均疼痛强度降低 50%，即 10 分制中降低 3 分。加巴喷丁类药物还存在镇静、头晕和意识模糊等重要风险，在老年人中尤为明显。
在阿片类药物处方减少的背景下，加巴喷丁类药物的持续增长令人担忧，这可能意味着疗效较差的加巴喷丁类药物疗法被替代为癌症疼痛的一线阿片类药物治疗。这可能是因为加巴喷丁类药物比阿片类药物受到的监管审查更少，且事先授权要求更少。医疗保健临床医生也可能试图通过更严格地遵循他们认为的 CDC 指南建议，来避免与阿片类药物相关的诉讼。
与典型阿片类药物相比，曲马多处方的下降幅度较小，这可能表明医生更倾向于选择曲马多，而不是更安全、疗效更可预测的阿片类药物。在晚期癌症或癌症疼痛患者中，指南发布后曲马多处方的一次性增加，尽管典型阿片类药物的处方趋势在下降，这进一步支持了这一观点。这令人担忧，因为曲马多的镇痛作用比典型阿片类药物弱，滥用风险相同，药代动力学更不稳定，并且存在血清素综合征、低钠血症、癫痫发作和低血糖等独特风险，在老年人中尤为突出。
