编辑推荐：
本文通过对 4099 例可切除局部晚期直肠癌（LARC）患者的队列研究发现，新辅助放疗（NRT）后手术虽能改善患者的肿瘤学结局，但会增加造口无法回纳风险。且 NRT 的益处仅体现在中低位直肠癌，高位直肠癌应谨慎使用，值得关注。
研究背景
结直肠癌严重威胁全球健康，是第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因。直肠癌手术因骨盆解剖结构复杂而技术难度高。20 世纪末的研究表明，新辅助放疗（NRT）后手术可降低局部晚期直肠癌（LARC，cT1 - 2N1 - 2、cT3Nany）患者的局部复发率并提高生存率，这使得多数指南推荐将 NRT 后手术作为可切除 II - III 期 LARC 的标准治疗方案。然而，后续多项随机对照试验（RCTs）结果不一致，部分试验显示 NRT 在改善总生存（OS）和降低局部复发（LR）方面无显著效果，且一些试验未充分报告造口相关情况。
NRT 后手术虽能改善肿瘤学结局，但会导致术中造口率升高，部分造口无法回纳成为永久性造口，严重影响患者生活质量，违背了保肛手术的初衷。此外，外科技术进步、磁共振成像（MRI）用于术前决策以及多学科团队协作，已降低了 LARC 手术切缘阳性率和 LR 率。近期研究还表明，新辅助化疗可替代新辅助放化疗。因此，有必要重新评估 NRT 后手术是否仍是可切除 LARC 的最佳治疗方案。
研究方法
本队列研究经国立成功大学医院机构审查委员会批准，因使用匿名回顾性数据，故豁免知情同意，遵循流行病学观察性研究报告强化（STROBE）指南。研究数据来自台湾癌症登记数据库（TCRD）和台湾全民健康保险数据库（NHIRD），这两个数据库数据准确性和完整性高。
研究纳入 2014 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日期间，年龄≥20 岁、临床诊断为可切除 LARC、接受根治性切除术的患者，排除非腺癌病理、未根治切除、手术信息缺失、诊断后 6 周以上开始治疗或治疗前已造口的患者。符合条件的患者随机分为 NRT 后手术组和直接手术组。
研究采用目标试验模拟框架，通过倾向得分精细分层和治疗人群平均治疗效果加权，模拟随机分配过程。以治疗分配日期为索引日期，随访至患者死亡或 2020 年 12 月 31 日。主要结局指标为 OS 和 LR，次要结局指标为术后 3 年术中造口未回纳（永久性造口）情况 。
统计分析时，数据以数字（百分比）或中位数（四分位数间距）表示，组间绝对标准化均数差异＞0.10 视为有显著差异。用 Cox 比例风险模型分析 OS 和 LR 的风险比（HRs），用 Poisson 回归估计永久性造口的相对风险（RRs）。进行亚组分析以探讨 NRT 与不同肿瘤高度患者结局的关系，并通过多变量 Cox 回归分析进行敏感性分析。
研究结果
共 4099 例患者符合分析条件，其中 1436 例接受 NRT 后手术，2663 例接受直接手术。NRT 后手术组患者更年轻、男性比例更高、N 分期更晚、低位直肠癌更多、腹腔镜 / 机器人手术比例更高，且多在三级转诊中心接受治疗。
倾向得分精细分层后，3792 例患者纳入模拟目标试验，两组患者各变量分布均衡。NRT 后手术组中，多数患者接受长程放疗和 5 - 氟尿嘧啶为基础的同步化疗，术后接受辅助放疗较少，但接受 5 - 氟尿嘧啶为基础的辅助化疗更多。
病理分析显示，NRT 与 LARC 降期相关，但两组手术切缘阳性率无显著差异。术后并发症方面，NRT 前手术组深静脉血栓发生率更高，其他并发症发生率相似。
随访至少 3 年发现，NRT 后手术组 3 年 OS 率更高（88.5% vs 85.2%；HR，0.74；95% CI，0.59 - 0.92） ，但 LR 率无显著差异（5.7% vs 6.6%；HR，0.78；95% CI，0.55 - 1.11）。手术中，49.4% 的患者进行了造口，NRT 后手术组造口率更高（65.5% vs 41.0%；RR，1.60；95% CI，1.46 - 1.75），3 年时永久性造口率也更高（20.6% vs 11.1%；RR，1.91；95% CI，1.62 - 2.25）。
亚组分析表明，NRT 后手术在中低位直肠癌中可改善 OS 和降低 LR，但在高位直肠癌中无此效果。不同肿瘤高度患者中，NRT 前手术组造口风险均更高，且高位直肠癌患者造口和永久性造口风险增加幅度最大。
敏感性分析结果与模拟目标试验框架结果相似，肿瘤高度与治疗效果的交互作用对 OS 有显著影响，但对 LR 无显著影响。
研究讨论
本研究利用全国登记数据库和目标试验模拟框架，对比了 NRT 后手术与直接手术治疗可切除 LARC 的结局。结果显示，NRT 后手术虽可改善患者肿瘤学结局，但造口风险增加，且这种风险在不同肿瘤高度患者中均存在，以高位直肠癌最为明显。NRT 的益处仅在中低位直肠癌中体现，高位直肠癌使用 NRT 可能存在过度治疗和伤害风险。
以往 RCTs 确立了 NRT 对可切除 LARC 的优势，但随着直肠癌手术质量提高，NRT 预防 LR 的效果逐渐减弱。同时，不同 RCTs 关于 NRT 对不同肿瘤高度 LARC 的影响结果不一致，无法充分支持指南建议。病理和影像学证据表明，低位直肠癌可能从 NRT 中获益更多。
NRT 是永久性造口的危险因素，这反映了外科医生对 NRT 后吻合口漏风险的担忧。在高位直肠癌治疗中，NRT 不仅无肿瘤学益处，还会增加造口相关问题。目前，对于高位直肠癌的最佳治疗方法仍存在争议，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议对高位直肠癌（距肛缘＞12cm）省略 NRT，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南则推荐新辅助化疗和免疫治疗等替代 NRT。新辅助全程治疗虽有器官保留潜力，但存在过度治疗、化疗毒性和缺乏标准化方案等问题，且可能影响手术质量和延迟手术，对高位直肠癌患者需谨慎考虑。
研究局限性
本研究存在一定局限性。首先，由于基于回顾性登记数据且非随机分配，可能存在选择偏倚和残余混杂因素，尽管通过考虑多种潜在混杂因素和敏感性分析进行了一定程度的控制，但仍无法完全消除。其次，肿瘤高度的测量方式可能因使用的检查手段（如 MRI 或乙状结肠镜）不同而存在差异，且研究期间无法获取测量方式信息。此外，虽然全国数据库数据质量良好，但登记研究仍存在少量数据缺失或编码错误的情况，不过这些错误可能是随机的，对研究结果影响较小。
研究结论
本研究表明，与直接手术相比，NRT 前手术总体上可改善可切除 LARC 患者的结局，但代价是造口风险增加。近年来手术质量的提高可能使得 NRT 的肿瘤学益处仅在中低位直肠癌中体现。对于高位直肠癌，使用 NRT 追求更好的肿瘤学结局与造口降低症状性漏风险之间的权衡可能并不合理。这一结果提示应关注 NRT 潜在的过度治疗和伤害风险，在治疗可切除 LARC 时，考虑肿瘤高度至关重要。
