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这篇文章聚焦于 0.3% 罗氟司特（roflumilast）泡沫治疗头皮和身体银屑病的 Ⅲ 期随机临床试验。研究发现，该药物能显著改善银屑病症状，减轻瘙痒，安全性良好，或为患者提供新的单药局部治疗选择。
引言
斑块状银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，会对患者生活质量产生负面影响。头皮是常见发病部位，约一半银屑病患者头皮受累。头皮银屑病治疗存在挑战，毛发会影响外用药物的涂抹，乳膏或软膏制剂可能因美观问题或与护发习惯冲突，导致患者治疗依从性降低。而新型泡沫制剂更适合用于毛发部位皮肤，可能提高治疗效果。
瘙痒是银屑病患者的常见症状，头皮瘙痒尤为困扰患者。瘙痒严重程度与银屑病病情并非总是相关，轻度银屑病患者也可能有明显瘙痒。持续瘙痒会导致患者工作能力下降、生活质量降低，还会引起睡眠障碍。
罗氟司特是一种选择性、强效的磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂，对 PDE4 的亲和力比另外两种获批用于皮肤病治疗的 PDE4 抑制剂阿普米司特（apremilast）和克立硼罗（crisaborole）更高 。在体外实验中，罗氟司特的效力比阿普米司特和克立硼罗高约 25 至 300 多倍，它能更紧密地模拟生理状态下环磷酸腺苷（cAMP）与 PDE4 的结合。罗氟司特抑制 PDE4 可调节炎症细胞因子，减少关键促炎细胞因子（如 1 型的干扰素 -γ、肿瘤坏死因子 -α，2 型的 IL-4，17 型的 IL-17、IL-23 ）的表达，同时增加抗炎细胞因子 IL-10 的表达。此外，罗氟司特还能抑制感觉神经元激活，减轻瘙痒感，使角质形成细胞的激活和分化恢复正常，改善表皮屏障功能。
此前的临床数据显示，罗氟司特每日一次的乳膏或泡沫制剂，在多种皮肤病的长期管理中具有安全性和有效性，如慢性斑块状银屑病（0.3% 乳膏）、特应性皮炎（0.15% 和 0.05% 乳膏）、脂溢性皮炎（0.3% 泡沫） 。0.3% 罗氟司特泡沫是由 0.3% 罗氟司特乳膏（高含水量，约 48% 水）改良而来，并添加了推进剂。它含有能维持皮肤屏障的辅料，这些辅料常用于化妆品，但在处方外用产品中较为新颖，使其适用于多种皮肤和毛发类型。而且，该泡沫制剂不含可能刺激皮肤、损伤毛发或导致接触性过敏的乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甲醛释放剂和香料。在一项针对头皮和身体银屑病的 Ⅱb 期试验中，0.3% 罗氟司特泡沫耐受性良好，能改善患者症状，包括瘙痒。本次 Ⅲ 期试验旨在进一步评估 0.3% 罗氟司特泡沫与安慰剂相比，每日一次给药 8 周，在青少年和成年头皮和身体银屑病患者中的疗效和安全性。
方法
本研究为 Ⅲ 期平行组、双盲、安慰剂对照的随机临床试验（ARRECTOR 试验），于 2021 年 8 月 24 日至 2022 年 6 月 3 日在加拿大和美国的 49 个中心开展。研究遵循相关伦理原则和临床试验规范，试验方案和统计分析计划分别在补充材料 1 和补充材料 2 中可获取。各研究中心的机构审查委员会或独立伦理委员会批准了试验方案和知情同意书，患者（或家长 / 监护人）在筛选前均签署了书面知情同意书（适当时还需获得患者同意），研究遵循 CONSORT 报告指南。
符合条件的患者需年满 12 岁，患有斑块状银屑病，头皮和身体均受累，头皮银屑病面积至少占头皮的 10%，非头皮部位银屑病面积占体表面积（BSA）的 20% 以下，且头皮研究者总体评估（S-IGA）评分至少为 3 分（中度），身体其他部位研究者总体评估（B-IGA）评分至少为 2 分（轻度），基线时头皮和非头皮部位银屑病总面积占 BSA 的 25% 以下（不包括手掌和 / 或足底）。收集患者人口统计学信息，根据患者年龄由本人或家长报告。排除标准包括计划过度暴露治疗区域于自然或人工阳光、晒黑床或其他发光二极管下；计划开始或更改可能影响银屑病的合并用药；当前诊断为非斑块状银屑病或药物诱导的银屑病；不建议停用当前银屑病治疗的患者。
患者按 2:1 的比例随机分为 0.3% 罗氟司特泡沫治疗组或安慰剂组。分组基于交互式响应技术系统，由未参与试验的统计学家使用计算机生成随机化列表，并根据试验地点、基线 S-IGA 和 B-IGA 进行分层。患者根据分组接受唯一编号的盲法药盒。0.3% 罗氟司特泡沫由 0.3% 罗氟司特和润肤泡沫组成，安慰剂与罗氟司特泡沫外观相同，但不含活性成分。
治疗期间，泡沫需涂抹于所有受累身体部位，包括面部、头皮、手掌、足底、生殖器和褶皱部位，持续 8 周。在随机分组访视（基线）时，会向患者或护理人员展示如何涂抹泡沫，涂抹头皮病变部位时要确保泡沫充分接触头皮皮肤，而非仅涂在头发上。患者需在晚上每日一次将泡沫涂抹于研究者在基线时标记的头皮和身体银屑病病变部位，无论病变是否清除，新出现的病变也需进行治疗。补充材料 3 的电子方法部分提供了更多治疗相关细节，补充材料 3 的电子表格 1 列出了禁止使用的药物和产品。
共主要疗效终点为第 8 周时 S-IGA 成功和 B-IGA 成功，即达到皮损清除（0 分）或几乎清除（1 分）且较基线改善至少 2 级。此外，第 2 周和第 4 周的 S-IGA 成功、第 8 周时 S-IGA 评分达到 0 分也是研究终点。
采用头皮瘙痒数字评定量表（SI-NRS）和最严重瘙痒数字评定量表（WI-NRS）评估瘙痒情况。患者从基线访视前 7 天开始至第 8 周，每天使用这两个量表评估前 24 小时的瘙痒程度，并记录在日记中。SI-NRS 用于评估头皮瘙痒，WI-NRS 用于评估总体最严重瘙痒，评分范围均为 0（无瘙痒）至 10（难以想象的最严重瘙痒）。SI-NRS 成功和 WI-NRS 成功定义为基线评分≥4 分的患者较基线改善至少 4 分，分别在第 2 周、第 4 周和第 8 周进行评估。还评估了 SI-NRS 在用药 24 小时、72 小时和第 1 周时较基线的变化。
其他次要终点包括第 8 周时银屑病头皮严重程度指数（PSSI）改善至少 75%（PSSI-75）；第 8 周时银屑病面积和严重程度指数（PASI）改善至少 75%（PASI-75）；第 2 周时 PASI 较基线的变化；第 8 周时银屑病症状日记（PSD）总分及瘙痒（问题 1）、疼痛（问题 9）、鳞屑（问题 11）单项评分达到 0 分，以及第 8 周时 PSD 中瘙痒、疼痛和鳞屑相关项目总分较基线的变化。
安全性分析包括所有治疗期间出现的不良事件（TEAEs），使用 MedDRA 25.0 版进行编码。还进行了研究者和患者评定的局部耐受性评估，以及使用患者健康问卷抑郁量表（8 项，PHQ-8 ）或青少年版（PHQ-A）、哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）进行评估。
研究预计纳入约 420 名患者，这样的样本量使用双侧分层（随机分组时的 B-IGA、S-IGA 和试验地点） Cochr an-Mantel-Haenszel 检验，在 α = 0.025 的水平下，有超过 99% 的把握度检测出治疗组间第 8 周 S-IGA 成功率有 35% 的总体差异，以及 B-IGA 成功率有 25% 的总体差异。2022 年 9 月 9 日至 12 月 30 日，使用 SAS 9.4 版本进行所有统计分析。所有疗效分析基于意向性治疗人群，缺失数据采用多重填补法处理。补充材料 3 的电子方法和电子图 1 包含统计分析和检验方案的信息。所有随机分组并至少使用 1 剂试验药物的患者纳入安全性分析人群。
结果
574 名患者接受了筛选，其中 432 名（平均年龄 47.3±14.8 岁，女性 243 名，占 56.3%；男性 189 名，占 43.7%）被纳入研究并随机分为 0.3% 罗氟司特泡沫组（n = 281）和安慰剂组（n = 151）进行分析。376 名参与者（87.0%）完成了试验。罗氟司特组和安慰剂组在自我或家长报告的人口统计学和基线疾病特征方面基本相似。
在疗效方面，第 8 周时，0.3% 罗氟司特组在共主要疗效终点上表现显著优于安慰剂组。S-IGA 成功率为 66.4%，而安慰剂组为 27.8%（比例差异 37.1%，97.5% 置信区间 25.7% - 48.6%，P < 0.001）；B-IGA 成功率为 45.5%，安慰剂组为 20.1%（比例差异 24.8%，97.5% 置信区间 13.6% - 36.0%，P < 0.001）。在第 2 周和第 4 周，罗氟司特组的 S-IGA 成功率也显著高于安慰剂组；第 4 周时，罗氟司特组的 B-IGA 成功率同样高于安慰剂组。第 8 周时，罗氟司特组达到 S-IGA 清除（40.0%）和 B-IGA 清除（27.8%）的比例也显著高于安慰剂组。
在其他疗效指标上，第 8 周时，罗氟司特组达到 PASI-75（50.1%）和 PSSI-75（70.9%）的比例均显著高于安慰剂组（分别为 16.8% 和 31.3%，P < 0.001）。在瘙痒相关指标上，罗氟司特组在第 2 周、第 4 周和第 8 周的 SI-NRS 成功率和 WI-NRS 成功率均显著高于安慰剂组。从用药 24 小时起，罗氟司特组的 SI-NRS 较基线变化就有统计学意义，且从第 1 周开始，罗氟司特组每周平均 SI-NRS 和 WI-NRS 的改善程度就优于安慰剂组。在患者报告结局方面，罗氟司特组也更具优势，第 8 周时，罗氟司特组 PSD 中瘙痒、疼痛和鳞屑总分较基线的改善程度大于安慰剂组，且达到 PSD 总分、鳞屑评分、疼痛评分和瘙痒评分 0 分的患者比例均显著高于安慰剂组。
在安全性方面，罗氟司特组 26.7% 的患者报告了 TEAEs，安慰剂组为 16.6%。罗氟司特组报告 TEAEs 的 75 名患者中，72 名患者的不良事件为轻度或中度；安慰剂组报告不良事件的 25 名患者中，23 名患者的不良事件为轻度或中度。罗氟司特组有 16 名患者（5.7%）报告了与治疗相关的不良事件，安慰剂组有 3 名患者（2.0%）。罗氟司特组和安慰剂组各有 2 名（0.7%）和 1 名（0.7%）患者报告了治疗期间出现的严重不良事件（SAEs）。两组因不良事件导致试验中断的发生率都较低且相似（罗氟司特组 1.8%，安慰剂组 1.3%） 。研究者评定的局部耐受性在两组间相似，所有时间点至少 99.2% 的患者无刺激迹象。患者评定的局部耐受性两组也相似，所有时间点至少 94.4% 的患者报告无或仅有轻度不适。通过研究访视时使用的标准化工具评估，两组均未发现抑郁和自杀意念或行为与治疗相关。
讨论
每日一次使用 0.3% 罗氟司特泡沫作为单药治疗，在多个疗效终点上改善了头皮和身体银屑病患者的病情。研究者报告的指标（S-IGA、B-IGA、PASI 和 PSSI）显示，罗氟司特治疗组较安慰剂组有显著改善，且患者报告的指标（SI-NRS、WI-NRS 和 PSD）也有类似结果，这表明罗氟司特治疗带来的临床改善对患者具有实际意义。值得注意的是，罗氟司特能快速改善瘙痒症状，用药 24 小时后，罗氟司特组达到 SI-NRS 成功的患者比例就显著高于安慰剂组。患者报告结局的早期改善有助于提高患者对治疗的满意度，增强治疗依从性，这对于治疗困难部位的银屑病尤为重要。两组患者的 TEAEs 发生率均较低，且很少因 TEAEs 导致试验中断，罗氟司特泡沫和安慰剂在研究者和患者评定的局部耐受性方面相似。
本试验结果与之前比较 0.3% 罗氟司特乳膏和安慰剂乳膏治疗慢性斑块状银屑病的试验结果一致。此前的 DERMIS-1 和 DERMIS-2 试验表明，使用罗氟司特乳膏治疗的患者达到 IGA 成功（清除或几乎清除状态且较基线改善至少 2 级）的比例显著高于安慰剂组。泡沫制剂更便于涂抹在头皮和其他毛发部位，本试验中研究者和患者报告的结果均支持泡沫制剂的使用。而且，使用一种适用于毛发和非毛发部位的外用产品，比针对不同身体部位使用多种产品更方便，这有助于提高患者满意度、治疗依从性和生活质量。
然而，本试验也存在一些局限性。参与试验的 17 岁及以下患者仅占 2.3%；试验持续时间为 8 周，结果的解读受此时间限制，尽管罗氟司特乳膏在银屑病长期试验中已显示出持久疗效；此外，试验缺乏阳性对照，无法比较罗氟司特泡沫与罗氟司特乳膏或其他现有治疗方法的疗效。
结论
这项 Ⅲ 期随机临床试验结果表明，每日一次使用 0.3% 罗氟司特泡沫专为毛发部位设计，有助于提高耐受性和患者依从性。使用罗氟司特泡沫能显著改善头皮和身体银屑病的症状和体征，与之前 0.3% 罗氟司特乳膏治疗银屑病的结果一致。罗氟司特能有效减轻瘙痒，首次用药 24 小时后，其改善瘙痒的效果就显著优于安慰剂。罗氟司特泡沫耐受性良好，未出现新的不良事件，不良事件发生率与安慰剂相似。
