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本文是一项关于 BCG（卡介苗）复种预防结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）感染的 2b 期双盲随机对照试验。研究发现，在 QFT（结核感染 T 细胞检测）阴性、HIV（人类免疫缺陷病毒）阴性的青少年中，BCG 复种无法预防持续性结核分枝杆菌感染，且不良反应更多。
研究背景
全球约有 17 亿人感染结核分枝杆菌，2022 年全球报告约 1060 万例结核病新病例，其中包括 130 万例 15 岁以下儿童病例 ，结核病死亡人数达 130 万，南非结核病发病率位居世界前列。此前一项 2 期试验显示，BCG 复种虽不能预防原发性结核分枝杆菌感染，但对预防持续性感染有一定效果，疫苗效力为 45%（95% 置信区间 [CI]，6 - 68） 。然而，疫苗对预防持续性感染的效力可能无法预测其对预防疾病的效力。在缺乏青少年和成人预防结核病许可疫苗的情况下，开展本次研究旨在更大规模、更广泛年龄范围和地理区域内确认 BCG 复种对预防持续性结核分枝杆菌感染的保护作用，并确定相关保护指标。
研究方法
- 试验设计与目标：本研究为双盲、2b 期、随机、安慰剂对照试验，在南非 5 个地点招募参与者。主要目标是评估 BCG 复种对比安慰剂，对 QFT 检测阴性的健康青少年预防持续性结核分枝杆菌感染的效力。次要目标包括评估效力的持久性、安全性和反应原性。探索性目标有评估免疫原性、基于不同 QFT 检测转换定义的疫苗效力以及实验室确诊结核病病例。参与者按 1:1 随机分配接受 BCG 疫苗（BCG 丹麦 1331 疫苗）或安慰剂皮内注射，随机化根据年龄、性别、试验地点和学校集群分层。
- 参与者：年龄在 10 - 18 岁之间、HIV 阴性且筛查时 QFT 检测阴性的青少年符合参与条件。
- 终点与评估：主要终点是基于 QFT 检测阳性的持续性 QFT 检测转换，持续性结核分枝杆菌感染定义为随机化后首次 QFT 检测阴性，之后转为阳性，且在转换后 3 个月和 6 个月的 QFT 检测仍为阳性。安全性和反应原性等次要终点基于报告的不良事件评估。探索性效力终点包括基于不同干扰素 - γ 阈值的初始 QFT 检测转换。选取部分 10 - 12 岁参与者进行免疫原性亚队列研究，通过全血胞内细胞因子染色试验评估免疫原性。
- 试验监督：独立数据监测委员会定期审查非盲法安全数据和主要分析结果。试验遵循国际药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice）、南非卫生产品监管局规定以及各试验地点的机构审查委员会或独立伦理委员会要求。
- 统计分析：试验设计为在单侧 α 水平为 0.025 时，对主要终点分析具有 90% 的检验效能。假设真实疫苗效力为 45%，至少需要 118 例持续性 QFT 检测转换来显示疫苗效力。计算疫苗效力为 1 减去持续性 QFT 检测转换的风险比（BCG 疫苗对比安慰剂）。改良意向性分析人群包括随机化、接受疫苗或安慰剂且在第 71 天或之后首次 QFT 检测阴性的参与者。安全性人群包括所有随机化并接受疫苗或安慰剂的参与者。主要效力终点用分层对数秩检验和分层 Cox 比例风险模型分析，不良事件用特定方法总结和计算置信区间。
研究结果
- 基线特征：2019 年 10 月 16 日至 2021 年 7 月 22 日，3653 名参与者接受筛查，1836 名被招募并随机分组。筛查时，西开普省部分地点 QFT 检测阳性率较高。参与者中位年龄为 13 岁，多数为黑人非洲人，两组基线人口统计学和临床特征相似。
- 效力：改良意向性分析人群中，BCG 疫苗组 871 名参与者，安慰剂组 849 名参与者。经过中位 30 个月随访，BCG 疫苗组 62 名（7.1%）、安慰剂组 59 名（7.0%）出现持续性 QFT 检测转换，风险比为 1.04（95% CI，0.73 - 1.48），疫苗效力点估计值为 - 3.8%（95% CI， - 48.3 - 27.4） 。两组首次 QFT 检测转换率、QFT 检测逆转率相似，基于不同阈值的首次 QFT 检测转换结果也相似。安全性人群中，BCG 疫苗组和安慰剂组各有 3 名参与者发生实验室确诊结核病。
- 安全性：BCG 疫苗组 77.8% 参与者报告有局部不良事件，安慰剂组为 38.1%；BCG 疫苗组 40.5%、安慰剂组 34.3% 报告有全身不良事件。常见局部不良事件为肿胀，常见全身不良事件为疲劳。多数不良事件为轻度至中度，两组各有 3 名参与者发生严重不良事件，但与试验方案无关。BCG 疫苗组部分参与者注射部位出现较大疤痕。
- 免疫原性：BCG 复种后，抗原特异性 CD4 T 细胞表达干扰素 - γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素 - 2、白细胞介素 - 17 或白细胞介素 - 22 的频率高于安慰剂组，且接种后 6 个月仍高于基线水平，主要由 1 型辅助性 T 细胞反应（CD4 T 细胞表达白细胞介素 - 2、干扰素 - γ 或肿瘤坏死因子）所致，接种后第 29 天 CD8 反应有短暂增加。
研究讨论
本次试验旨在验证早期试验中 BCG 复种对预防持续性结核分枝杆菌感染的保护作用，但未观察到疫苗效力，与早期试验结果差异可能与试验设计（如使用 QFT Gold - Plus 检测、样本量更大、年龄范围和地理区域更广）、人群基线特征差异或结核分枝杆菌暴露强度降低（如新冠疫情封锁）有关。本次试验安全性和反应原性数据与已知 BCG 疫苗安全特征相符。结合巴西一项成人试验结果，支持 BCG 复种预防结核分枝杆菌感染的证据减弱。尽管本试验无法确定 BCG 复种预防疾病的效力，但预防感染效力的缺乏可能降低其预防疾病的可能性。本试验的优势在于严格的统计标准和明确的主要终点结果，局限性在于新冠疫情相关限制可能影响 QFT 检测转换率。
