铁催化顺序氢硅化反应高效构建硅立体中心苯并硅杂环

研究人员针对苯并硅杂环合成中区域选择性和对映选择性控制的难题，开发了铁催化顺序氢硅化反应体系。该研究实现了5-7元环苯并硅杂环的高效构建（60-94%收率），区域选择性（rr）和对映选择性（ee）分别高达95:5和99%，并通过VTNA（变量时间归一化分析）阐明了反应机理。该工作为硅立体中心药物分子合成提供了新策略。

　　

硅元素在材料科学和药物研发中具有独特价值，硅取代（silasubstitution）策略能显著改变分子理化性质。然而，构建含硅立体中心的苯并硅杂环面临三大挑战：多Si-H键副反应难以控制、C-Si键柔性导致对映面区分困难、多步反应序列兼容性差。尽管铑、钯等贵金属催化剂已取得进展，但地球丰度最高的铁催化剂尚未实现相关转化。

浙江大学的研究团队在《Nature Communications》发表研究，通过铁催化顺序氢硅化反应，成功构建了5-7元环苯并硅杂环。该体系以(2-烯基苯基)硅烷和炔烃为底物，在Fe-3/LiO^tBu催化下实现60-94%收率，区域选择性（rr）和对映选择性（ee）最高达95:5和99%。特别突破了含双Si-H键苯并硅杂环的合成瓶颈，并首次实现邻位碳/硅立体中心的同步构建。

关键技术包括：1）配体电子效应调控（Pybox/OIP配体筛选）；2）变量时间归一化分析（VTNA）确定反应级数；3）氘标记实验验证不可逆插入机制；4）X射线衍射确定绝对构型。

【Results 1】5/6元环构建
通过Fe-3催化剂区分分子内/间氢硅化，实现15种二芳基炔烃的anti-Markovnikov加成（3a-3o，68-93%收率）。配体空间位阻（Fe-5）使6元环6a区域选择性达95:5，而电子效应（Fe-17）可逆转区域选择性至15:85。

【Results 2】6/7元环构建】
(2-丁烯基苯基)硅烷（7a）在Fe-8催化下经分子内氢硅化得6元环8a（79% ee）。后续引入炔烃构建含邻位手性中心的10a（>95:5 dr，93% ee），X射线确认构型。7元环12a的ee值达99%。

【机制研究】
VTNA显示铁活性物种可能以二聚体形式存在（0.5级动力学）。氘标记实验排除Fe-H中间体，证实硅烷的Si-D键直接参与插入。PM模型揭示配体电子效应通过改变铁电负性调控区域选择性。

该研究开创了铁催化构建硅立体中心的新范式，其"分步控制"策略为复杂硅杂环药物（如降糖药empagliflozin中间体10k）的合成提供新思路。通过廉价金属实现媲美贵金属的选择性控制，对绿色化学发展具有启示意义。