生物衰老标志物与成年期食欲减退的关联：INSPIRE-T研究的回顾性病例对照分析

本研究针对老年人群中普遍存在的食欲减退现象，首次系统探讨了其与表观遗传时钟等生物衰老标志物的关联。研究人员基于法国INSPIRE-T队列数据，通过病例对照设计发现GrimAge表观遗传时钟加速与食欲减退显著相关（OR=1.21），尤其在65岁以上人群和男性中更为显著。该研究为理解"衰老性厌食"的生物学机制提供了新视角，对开发针对性干预措施具有重要意义。

　　

随着年龄增长，食欲减退逐渐成为困扰老年人群的普遍问题，临床称之为"衰老性厌食"(anorexia of aging)。这种现象不仅影响生活质量，更与营养不良、肌肉减少、衰弱甚至死亡率升高密切相关。据统计，约15-30%的老年人存在不同程度的食欲减退，但目前对其生物学机制的认识仍十分有限。传统观点认为这是衰老的自然表现，但越来越多的证据表明，生物衰老进程可能在食欲调控中扮演关键角色。解开这个谜团对开发针对性干预措施至关重要，因为目前尚无获批药物能有效治疗衰老性厌食。

在这一背景下，来自法国图卢兹IHU HealthAge研究所的Annelie Turesson领衔的研究团队，联合瑞典乌普萨拉大学等机构的研究人员，在《GeroScience》发表了开创性研究。他们首次系统探讨了多种生物衰老标志物与食欲减退的关联，为理解这一临床现象提供了新的生物学视角。研究团队利用INSPIRE-T队列的基线数据，采用病例对照设计，将49例自述食欲减退者与98例匹配对照进行比较，评估了包括第一代（Horvath、Hannum）和第二代表观遗传时钟（PhenoAge、GrimAge）、炎症衰老时钟（iAge）以及线粒体ATP酶抑制因子1（IF1）在内的多种生物标志物。

研究采用了多项关键技术方法：基于Illumina EPIC Infinium芯片的DNA甲基化分析用于计算表观遗传年龄；Luminex多重免疫分析技术测定炎症标志物；LC-MS/MS质谱法精确量化血浆IF1水平。所有生物标志物的年龄加速度均通过回归残差法计算，以消除实际年龄的影响。食欲评估采用WHO老年人综合照护（ICOPE）筛查工具中的单项问题，同时控制了BMI、用药数量、抑郁症状、近期体重减轻和认知障碍等混杂因素。

研究结果呈现多个重要发现。在"差异特征"部分，数据显示食欲减退组每日用药量显著更多（6 vs. 2种），近期体重减轻（20.41% vs. 6.12%）和抑郁症状（67.35% vs. 25.51%）发生率更高。在生物标志物方面，食欲减退组表现出GrimAge和PhenoAge的显著加速，而对照组则显示这两个时钟的减速。

"生物衰老标志物与食欲减退的关联"部分显示，在完全调整模型中，仅GrimAge加速与食欲减退显著相关（OR=1.21，95%CI：1.03-1.43）。其他标志物如Horvath、Hannum时钟、iAge和IF1均未显示显著关联。分层分析揭示这一关联存在人群异质性："按年龄分层的关联"表明，GrimAge的关联仅在65岁以上人群中保持显著（OR=1.32，95%CI：1.09-1.60）；"按性别分层的关联"则显示该关联仅存在于男性（OR=2.09，95%CI：1.26-3.47），女性中不显著。

讨论部分深入分析了这些发现的潜在机制。GrimAge作为第二代时钟，其优势可能源于其包含与食欲调控直接相关的蛋白质标志物，如瘦素（leptin）和生长分化因子15（GDF15）。瘦素作为饱腹感信号分子，GDF15则是已知的厌食因子，两者在能量平衡中都发挥关键作用。这解释了为何GrimAge比其他时钟更能捕捉食欲减退的生物学基础。年龄和性别差异的发现也颇具启示：老年人群的生物衰老异质性更大，而男性可能因内脏脂肪积累更多，导致与GDF15等心血管风险相关的食欲调控通路更活跃。

该研究的创新价值体现在多个方面：首次将表观遗传衰老时钟应用于食欲减退研究，拓展了生物衰老标志物的临床应用范围；发现GrimAge的特异性关联为理解衰老性厌食提供了新视角；揭示的人群差异提示未来干预可能需要考虑年龄和性别特异性策略。这些发现不仅深化了对食欲减退生物学机制的认识，也为开发基于表观遗传标志物的早期识别工具和靶向干预措施奠定了基础。

研究的局限性包括食欲评估较简单、样本量有限等，作者建议未来研究应采用更精细的食欲评估工具，扩大样本量，并纳入更多潜在混杂因素。此外，纵向设计将有助于厘清生物衰老与食欲减退的因果关系。值得关注的是，虽然慢性炎症被认为是衰老和食欲减退的共同基础，但iAge时钟未显示显著关联，这可能反映了炎症通路的复杂性，需要更深入的研究来阐明。

这项研究开辟了多个未来研究方向：探索GrimAge组分蛋白（如GDF15）在食欲调控中的具体作用；考察其他衰老特征（如细胞衰老、营养感应失调）与食欲减退的关系；开发整合表观遗传和临床指标的预测模型。随着精准医学的发展，这些发现有望促成个性化干预策略，改善老年人群的营养状况和生活质量。