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这篇综述聚焦骨髓增生异常综合征（MDS），深入探讨了骨髓微环境（BMM）在其发病中的关键作用，涵盖炎症、克隆造血等机制，还介绍了相关生物标志物、治疗靶点及多种治疗策略，为 MDS 研究和治疗提供了全面且前沿的思路。
引言
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性血液疾病，发病率随人口老龄化上升。其特征为无效造血、血细胞减少，约 30% 患者会进展为急性髓系白血病（AML）。MDS 在遗传和形态学上差异大，世界卫生组织（WHO）2022 年分类将其分为与特定基因异常相关及基于形态学特征的两类。目前对其遗传驱动因素了解较多，但骨髓微环境（BMM）在疾病发生发展中的作用仍在研究中。慢性炎症与 MDS 发病相关，且 MDS 常由不确定潜能的克隆造血（CHIP）发展而来。BMM 在 MDS 中发生失调，促进异常细胞增殖和生存，炎症信号在其中起关键作用，靶向这些信号有望成为治疗 MDS 的策略。
炎症、克隆造血与 MDS 进展
MDS 源于造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的突变和染色体异常，慢性炎症在疾病起始和进展中起关键作用。造血细胞和 BMM 中先天免疫途径的炎症激活会导致如 CHIP 和 MDS 等白血病前期状态。随着年龄增长，“炎症衰老” 加剧，通过持续的细胞因子信号传导和基质重塑改变 BMM，加速 CHIP 发展，促进 MDS 进展并可能引发白血病转化。
正常造血主要发生在骨髓，HSPCs 依赖与 BMM 的相互作用维持正常功能。正常骨髓微环境中的非造血基质细胞为造血细胞提供关键信号，支持正常造血，但基质细胞失调会引发炎症性疾病和血液系统恶性肿瘤。慢性炎症还会产生选择压力，促进突变克隆的发展，导致遗传和表观遗传改变，增加血液系统恶性肿瘤的易感性。
在 MDS 中，BMM 内过度的炎症活动通过改变造血分化和营造免疫失调环境，在疾病病理生理中起核心作用。这种炎症环境不仅促进克隆进化，还增加了患系统性炎症和自身免疫性疾病的风险。自身免疫性疾病会进一步加速克隆选择，损害正常造血，加剧 MDS 进展。HSPCs 对微环境信号高度敏感，免疫细胞与 HSPCs 的相互作用在正常造血中至关重要，但在 MDS 等疾病中会促进克隆扩张和疾病进展。例如，VEXAS 综合征由 UBA1 基因的髓系限制性体细胞突变引起，导致严重炎症症状和血液学异常，包括 MDS，凸显了持续炎症在造血疾病发展中的作用。
年龄是 MDS 的重要风险因素，随着年龄增长，免疫和造血系统功能下降且失调，导致老年人易感染、贫血、患自身免疫性疾病，血液系统恶性肿瘤风险增加。“炎症衰老” 的特征是促炎介质增加，这些介质会破坏 HSPC 功能，改变 BMM。老年人严重炎症与更高的发病率、血细胞减少和血液系统恶性肿瘤风险相关。衰老过程中，HSPCs 倾向于不对称分化为髓系细胞，间充质基质细胞（MSCs）则向脂肪细胞分化，导致骨髓从红骨髓转变为黄骨髓，骨髓细胞减少。MSCs 的成骨分化减少，导致骨桥蛋白（OPN）产生降低，可能促进 HSPC 增殖和干细胞耗竭。脂肪细胞释放的促炎介质也会营造炎症性 BMM，加速 CH 进展。
CH 最初在老年女性中通过非随机 X 染色体失活模式被发现，与 TET2、DNMT3A 和 ASXL1 等基因的体细胞突变以及染色体镶嵌改变有关。CH 主要是一种与年龄相关的疾病，HSPCs 的体细胞突变导致血细胞克隆性扩张，增加髓系肿瘤风险，其进展受克隆负担、突变类型和数量等因素影响。CHIP 是 CH 最常见的形式，在 70 岁及以上人群中发生率为 10 - 15%，与心血管疾病和髓系恶性肿瘤风险增加相关。其他与 CH 相关的疾病包括特发性意义未明血细胞减少症（ICUS）、意义未明克隆性血细胞减少症（CCUS）和意义未明特发性发育异常（IDUS）。CHIP 定义为血液系统恶性肿瘤相关基因中存在体细胞突变，突变频率≥2% 。个体患 CHIP 后，长期发生血液系统恶性肿瘤的风险略有增加，但患白血病的风险较低。相比之下，CCUS 涉及突变的 HSCs 克隆性扩张，与血细胞减少和更高的进展为血液系统恶性肿瘤的风险相关。
骨髓细胞成分在 MDS 中的作用
间充质基质细胞
MSCs 是具有免疫调节特性的非造血干细胞，可分化为多种细胞类型，在正常造血和 MDS 发病机制中起重要作用。它们通过与 HSPCs 直接相互作用并在 BMM 中释放调节因子发挥作用。研究表明，AML 和高危 MDS 患者的 MSC 功能和特征与低危 MDS 患者相比有显著改变，高危 MDS 患者的 CD271+MSC 密度增加，与不良预后相关。
MSCs 是 HSPC 微环境的重要组成部分，对 HSPC 的维持和功能至关重要。例如，表达巢蛋白的 MSCs 构成 HSC 微环境的关键部分，它们表达高水平的 CXCL12，对 HSPC 的维持至关重要。MSCs 的改变会导致恶性肿瘤的发生，如在一项研究中，间充质骨祖细胞中 DICER1 的选择性缺失导致造血功能严重破坏，这是 MDS 的一个特征。此外，MDS - MSCs 中 DICER1 和 DROSHA（miRNA 加工酶）表达降低，导致 miRNA 谱失调，对 HSPC 的基质支持受损，造血无效。MDS 患者的 MSCs 中 miR - 134 表达明显高于健康对照，miR - 134 负向调节 β1整合素，导致其蛋白表达降低，可能破坏 MSC 介导的 BMM 内相互作用，损害正常造血支持，促进 MDS 进展。
MDS 患者的 MSCs 还会抑制免疫系统。它们产生大量转化生长因子 - β（TGF - β），显著抑制 T 细胞、B 细胞和自然杀伤（NK）细胞，并刺激调节性 T 细胞（Treg）功能。高危 MDS 患者的 MDS - MSCs 分泌的 TGF - β 明显多于低危患者，对效应 T 细胞的扩增有更强的免疫抑制作用。此外，BM - MSCs 在促炎细胞因子刺激下分泌程序性细胞死亡配体（PD - L1 和 PD - L2），抑制 T 细胞免疫反应并诱导细胞凋亡。MSCs 还能通过产生 PGE2诱导 Th17 细胞转化为 Treg 细胞，并通过释放 IL - 10 刺激 Treg 细胞生长。
髓系来源的抑制细胞
髓系来源的抑制细胞（MDSCs）是一组异质性髓系细胞，源于 HSPCs 的异常髓系生成。它们能抑制抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤转移、进展、治疗耐药和免疫系统逃逸。研究表明，MDS 患者，尤其是高危患者，MDSCs 数量增加，表现为外周血和骨髓中 Lin?/CD33+/CD11b+/DR?细胞的积累。MDSC 的扩张似乎由 MDS 患者产生的促炎分子 S100A9 与 CD33 的相互作用驱动。这些细胞产生抑制性细胞因子，如 IL - 10、TGF - β、一氧化氮（NO）和精氨酸酶，抑制造血并诱导 MDS 患者 T 细胞耐受。Tao 及其同事报道，MDSCs 过表达半乳糖凝集素 9（Gal 9），Gal 9 与 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域包含 3（TIM3）相互作用，激活 TIM3/Gal 9 通路，导致 CD8+T 细胞耗竭。MDS - MDSCs 不具有恶性克隆的分子遗传异常，表明它们起源于非恶性 HSPCs。非 MDSC 部分存在的复发性突变（CBL、EZH2、IDH1/2、N - RAS、SRSF2、U2AF1 和 RUNX1）表明，MDSC 的扩张和激活发生在遗传上不同的 MDS 克隆出现之前，支持 MDSCs 是 BMM 的一个独立成分，通过非遗传机制促进 MDS 发病的观点。
内皮细胞
内皮细胞（ECs）是 BMM 的重要组成部分，维持血管微环境并支持造血。在 MDS 中，EC 功能障碍在疾病进展中起重要作用。随着 MDS 进展，骨髓 ECs 数量增加，但功能障碍更严重，损害了它们支持 HSPCs 的能力，有利于白血病细胞的扩张。内皮祖细胞（EPCs）在 MDS 中也存在功能障碍，破坏骨髓微环境，损害血管生成和造血。在高危 MDS 中，EPCs 功能进行性丧失，表现为凋亡增加、活性氧（ROS）增多和对 HSPCs 的支持减少。然而，这些功能失调的 EPCs 促进白血病细胞增殖和白血病集落形成。循环内皮细胞（CECs）也与 MDS 有关，反映了该疾病早期发生的异常血管生成。这些发现强调了针对 EC 功能障碍的治疗策略在恢复正常造血和减缓 MDS 进展方面的潜力。
树突状细胞
树突状细胞（DCs）在调节免疫系统中起关键作用。在 MDS 中，DCs 数量减少且功能受损。它们共刺激分子表达减少，T 细胞激活减弱，促炎基因表达下调，导致免疫失调。Saft 等人观察到，MDS 患者的髓系和浆细胞样 DC 前体明显少于对照组，高危 MDS 亚型的 DC 亚群水平低于低危亚型，这可能阻碍免疫系统识别恶性克隆。MDS 患者的单核细胞分化为 DCs 的能力受损，表现为 CD1a 表达降低和细胞产量低。MDS 来源的 MoDCs 在 TNF - α 刺激下成熟缺陷，CD80、CD83 和 CD54 表达降低，内吞作用和 T 细胞激活受损。此外，DC 功能障碍与 MDS 患者 T 细胞诱导减少和细胞因子分泌改变有关，如 IL - 12 水平降低和 IL - 10 水平升高。
NK 细胞
NK 细胞是抵御病毒感染和癌症的第一道防线的重要组成部分，属于固有淋巴细胞家族。与健康对照相比，MDS 患者的 NK 细胞诱导细胞死亡的能力明显受损，即使在体外用 IL - 2 刺激也是如此。在髓系恶性肿瘤，包括 MDS 中，NK 细胞功能在诊断时受抑制，缓解时恢复，复发时再次受抑制，表明它们在这些肿瘤的发生发展中起重要作用。AML 白血病干细胞逃避 NK 细胞反应的能力进一步凸显了髓系恶性肿瘤中免疫逃逸的复杂性，促进了疾病进展。研究表明，MDS 患者的 NK 细胞存在多种异常，包括 NKp30、DNAM - 1 和 NKG2D 受体表达减少，以及清除靶细胞的能力降低。2023 年的研究还发现，MDS 肿瘤细胞中的 TET2 和 IDH1/2 等突变也常见于 NK 细胞。TET2 突变的 NK 细胞具有基因组 DNA 甲基化增加、吞噬作用抑制增强、杀伤免疫球蛋白样受体（KIRs）、TNF - α 和穿孔素表达降低的特点。
巨噬细胞
巨噬细胞可能促进 MDS 的进展。在低危 MDS 中，巨噬细胞增强对粒细胞 - 巨噬细胞祖细胞（GMPs）的吞噬作用，这是由于 GMPs 上的钙网蛋白（CRT）上调，与巨噬细胞上的促吞噬受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）结合，导致骨髓中 GMPs 减少，引起中性粒细胞减少。而在高危 MDS 中，巨噬细胞功能障碍，髓系祖细胞上 CD47 表达升高，与巨噬细胞上的信号调节蛋白 α（SIRPα）结合，抑制吞噬作用，损害造血的正常调节，促进疾病进展和不良预后。此外，MDS 中巨噬细胞对凋亡细胞的清除受损，导致高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）释放，激活骨髓巨噬细胞上的 Toll 样受体 4（TLR4），触发促炎细胞因子产生，破坏正常造血，加速疾病进展。研究还发现，MDS 患者的 CD68 阳性巨噬细胞数量明显增加，造血细胞高表达 FAS 和 TNF 受体 - 1（TNFR - 1），巨噬细胞则过表达其配体 FAS - L 和 TNF - α，它们之间的相互作用可能导致 MDS 骨髓中细胞凋亡增加。骨髓巨噬细胞还通过营造炎症微环境，影响 T 细胞活性，导致无效造血。
淋巴细胞
在许多低危 MDS 患者中，存在异常的 B 细胞祖细胞区室。B 细胞祖细胞发育异常是早期 MDS 的一个特征，可能作为诊断测试的基础。T 细胞调节适应性免疫系统的多个方面，对维持体内平衡、免疫反应和免疫记忆至关重要。研究发现，MDS 患者的淋巴细胞处于激活状态，表现为效应细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）频率增加、调节性 T 细胞百分比降低和 T 细胞受体（TCR） - VB 库的更大偏移。效应 CTLs，尤其是 CD8+/CD28?和 CD8+/CD28?/CD57+亚群，在 MDS 患者中明显高于健康对照，在未经治疗和对免疫抑制治疗无反应的患者中水平更高，表明它们在 MDS 病理生理中起作用。
不同功能的 T 细胞在对抗肿瘤细胞中发挥不同作用。CD8+T 细胞可通过识别肿瘤细胞表面的 MHC I 类分子展示的肿瘤抗原，产生细胞毒性物质诱导肿瘤细胞凋亡。然而，高危 MDS 患者的 CD8+T 细胞细胞毒性能力降低，表现为黏附分子减少，与靶细胞形成的结合物减少。此外，高危 MDS 患者的 CD8+T 细胞 PD - 1（程序性死亡 1）表达增加，与肿瘤细胞产生的 PD - 配体 1（PD - L1）相互作用，降低对肿瘤细胞的免疫反应，导致 T 细胞耗竭。在低危 MDS 患者的骨髓中，还观察到 CD8+T 细胞的克隆性扩张，其 TCR 库存在偏移，提示可能是肿瘤特异性 CD8+T 细胞的克隆性扩张。
CD4+T 细胞在适应性免疫系统中起关键作用，通过与抗原呈递细胞（APCs）上的 MHC II 类分子相互作用，支持 CD8+T 细胞激活，增强抗体介导的免疫，并分泌细胞因子，如 TNF - α 和 IFN - γ，参与对抗肿瘤细胞的适应性免疫反应。MDS 患者中，Th1 和 Th2 细胞的比例失衡，Th1 细胞数量减少，且与骨髓中原始细胞数量增加呈负相关。低危 MDS 患者的 Th17 细胞频率和 IL - 17 水平高于高危患者，这可能反映了一种免疫介导的机制，限制了发育异常克隆的扩张，减缓疾病进展，也可能解释了低危患者对免疫抑制治疗反应更好的原因。此外，MDS 患者外周血中 Th22 细胞亚群明显增加，且低危患者高于早期患者，提示 Th22 细胞可能参与 MDS 免疫逃逸，促进疾病发展。
Treg 细胞是一种特殊的 CD4+T 细胞，高表达 CD25，可调节自身免疫，维持免疫稳态，但在肿瘤免疫中可能抑制对肿瘤细胞的免疫反应。在高危 MDS 患者中，Treg 细胞随着疾病进展而增殖；而在低危 MDS 中，Treg 细胞数量通常较低，使免疫系统能更有效地应对发育异常克隆。部分 MDS 患者中，效应记忆 Tregs（TregEM）数量增加，其不表达 CD27，具有更强的免疫抑制能力，对患者生存具有独立的预后意义。
恶性细胞扩张的一个标志是免疫逃逸，在 MDS 患者中尤为明显，其衰老的免疫系统更易受影响。T 细胞上免疫检查点分子，如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA - 4）和 PD - 1 的过表达，导致 T 细胞耗竭，使恶性细胞能够逃避免疫系统的攻击。MDS 相关的炎症细胞因子，如 S100A9、TNF - α 和 IFN - γ，可诱导 MDS 患者骨髓细胞上 PD - 1 和 / 或 PD - L1 的过表达。CTLA - 4 也在 CD4+和 CD8+T 细胞上表达，调节 T 细胞激活，抑制免疫反应，促进肿瘤进展。MDS 患者血清中 CTLA - 4 水平高于健康对照，高危患者更高，且高 CTLA - 4 血清浓度与死亡率增加和发展为 AML 的风险相关。T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3（TIM - 3）在 MDS 的 Th1 细胞、CTLs、Treg 细胞和 HSPCs 中表达增加，促进原始细胞扩张和免疫逃避。T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域（TIGIT）分子在高危 MDS 患者中表达增加，导致 CD4+T、CD8+T 和 NK 细胞对刺激的反应性降低，分泌效应细胞因子（如 TNF - α、IFN - γ 和 CD107a）的能力下降，促进恶性细胞克隆性扩张和肿瘤逃逸。
骨髓来源的细胞外囊泡在 MDS 中的作用
细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的膜包裹囊泡，几乎所有细胞类型都能释放，在细胞间通讯
