角质蛋白6A通过JAK1-STAT3通路激活角质细胞炎症反应的机制研究及其在玫瑰痤疮和银屑病中的治疗意义

本研究针对皮肤屏障功能障碍相关炎症性疾病（如玫瑰痤疮和银屑病）的发病机制，揭示了角质蛋白6A（KRT6A）通过抑制RNF41介导的JAK1泛素化降解，激活STAT3信号通路，从而促进角质细胞炎症因子释放的关键作用。研究人员通过基因敲除/过表达实验、免疫共沉淀-质谱联用技术（Co-IP-MS）和动物模型，证实靶向KRT6A可显著改善皮肤炎症，为临床治疗提供新策略。

　　

皮肤作为人体最大的器官，其屏障功能的完整性对维持机体稳态至关重要。然而，在玫瑰痤疮和银屑病等常见炎症性皮肤疾病中，皮肤屏障破坏与免疫异常激活形成恶性循环，导致患者长期遭受红斑、鳞屑和瘙痒的困扰。尽管已知角质蛋白（Keratin）家族在维持表皮结构中发挥重要作用，但特定成员如KRT6A在炎症调控中的精确机制仍是未解之谜。更棘手的是，现有治疗手段对部分患者疗效有限，迫切需要揭示新的分子靶点。

针对这一科学难题，中南大学湘雅医院皮肤科团队在《Journal of Biomedical Science》发表的研究成果，系统阐明了KRT6A通过调控JAK1-STAT3信号轴加剧皮肤炎症的新机制。研究人员首先通过临床样本分析和RNA测序（RNA-seq）发现，KRT6A在玫瑰痤疮和银屑病皮损中显著上调，且与疾病严重程度正相关。随后利用LL37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型和咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样模型，结合基因干预实验证实：KRT6A敲除可减轻炎症浸润和血管增生，而过表达则加重病理表现。分子机制研究表明，KRT6A通过竞争性结合JAK1，阻断E3泛素连接酶RNF41对JAK1的泛素化降解，从而增强STAT3磷酸化及促炎因子（IL-1β、IL-6等）表达。

关键技术方法包括：1）从GEO数据库获取银屑病患者和健康对照的皮肤基因表达数据（GSE121212）；2）构建AAV-shKRT6A腺相关病毒和慢病毒载体进行体内基因干预；3）采用免疫共沉淀-质谱（Co-IP-MS）鉴定KRT6A相互作用蛋白；4）通过环己酰亚胺（CHX）追踪和MG132处理评估蛋白稳定性；5）使用免疫荧光和核质分离技术分析STAT3核转位。

KRT6A在炎症性皮肤病中上调
通过对临床样本和动物模型的分析，发现KRT6A在玫瑰痤疮和银屑病皮损的表皮中特异性高表达。体外实验证实，紫外线（UVB）、辣椒素等刺激可通过TNF-α依赖途径诱导KRT6A表达。

KRT6A调控皮肤炎症的生物学功能
在LL37诱导的玫瑰痤疮样模型中，KRT6A敲除显著降低CD4⁺ T细胞浸润和CD31⁺血管密度；而在IMQ诱导的银屑病模型中，KRT6A过表达加剧表皮增厚和Ki67⁺细胞增殖。

KRT6A通过JAK1-STAT3通路促进炎症
质谱分析揭示JAK1是KRT6A关键作用靶点。KRT6A通过其315-319氨基酸序列与JAK1结合，阻断RNF41-NT结构域介导的JAK1泛素化，延长JAK1半衰期，进而增强STAT3磷酸化和核转位。

RNF41-JAK1相互作用的竞争性调控
结构预测和突变实验显示，RNF41的N端（1-133aa）负责结合JAK1，而KRT6A过表达可减少RNF41-JAK1复合物形成，抑制JAK1的K48连接多聚泛素化。

这项研究首次建立了"屏障警报素KRT6A-RNF41-JAK1-STAT3"的完整信号轴，为理解皮肤屏障缺陷与免疫激活的因果关系提供了分子基础。临床意义在于：1）KRT6A表达水平可作为疾病活动度的生物标志物；2）靶向KRT6A-JAK1相互作用界面可能开发出特异性更高的抑制剂，避免全身性JAK抑制剂的不良反应；3）为玫瑰痤疮和银屑病的共病机制研究提供新视角。未来研究可进一步探索KRT6A异构体的功能差异及其在毛囊再生中的作用。