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本文聚焦胃肠道间质瘤（GIST），探讨非编码 RNA（ncRNAs）在其程序性细胞死亡（PCD）途径和耐药中的调控作用。阐述了凋亡、自噬、铁死亡等 PCD 途径及 ncRNAs 的影响，为 GIST 治疗提供新思路。
胃肠道间质瘤（GIST）概述
GIST 是胃肠道最常见的间质肿瘤，起源于 Cajal 间质细胞（ICC） 。其发病率存在地区差异，北美和部分欧洲地区较高，亚洲部分国家较低。主要驱动突变发生在 KIT（60 - 70%）和 PDGFRA（10 - 15%）基因，约 15% 的病例有其他遗传改变，如琥珀酸脱氢酶（SDH）亚基突变等。这些突变激活下游通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和迁移123。
随着靶向治疗的发展，针对 KIT 和 PDGFRA 突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）成为 GIST 的主要全身治疗方法。然而，GIST 具有显著的分子异质性，部分患者对传统 TKIs 反应不佳，如 SDH 缺陷型 GIST，且存在耐药问题。目前治疗 GIST 的药物众多，如伊马替尼（IM）、舒尼替尼等，它们作用于不同靶点，但耐药机制复杂，治疗挑战较大456。
PCD 途径及其在 GIST 中的作用
PCD 包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、自噬和铁死亡等多种形式，在 GIST 中，凋亡、自噬和铁死亡是主要的细胞死亡形式。凋亡受 p53 和 Bcl - 2 家族调控，抑制凋亡与 GIST 患者预后不良相关。自噬是一种溶酶体依赖性降解途径，可分为巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬（CMA），在 GIST 中发挥着细胞保护或促进死亡的双重作用。铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化和活性氧（ROS）积累的细胞死亡方式，在 GIST 的治疗和预后中具有重要意义71115。
凋亡与 GIST
凋亡在 GIST 的发病机制和生物学行为中起关键作用。KIT 和 PDGFRA 的驱动突变激活下游信号通路，干扰凋亡调节因子的表达和功能，使肿瘤细胞逃避凋亡。例如，Bcl - 2 在 GIST 中高表达，与预后不良相关；APAF - 1 受 KIT 表达负调控，抑制凋亡。凋亡相关蛋白是预测 GIST 行为和预后的重要生物标志物，IM 治疗虽能抑制增殖，但常无法诱导足够的凋亡，导致疾病进展8910。
自噬与 GIST
自噬在肿瘤微环境中具有双重作用。在 GIST 中，c - KIT 突变与自噬激活相关，增强肿瘤细胞对凋亡的抵抗和治疗耐药性。然而，持续或过度自噬可能导致细胞死亡。IM 治疗 GIST 时，自噬可能介导耐药，研究自噬与凋亡的相互作用有助于克服耐药。自噬受 mTOR 和 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）等信号通路调控，靶向这些通路有望克服 GIST 耐药121314。
铁死亡与 GIST
铁死亡由细胞内铁过载驱动，通过 Fenton 反应产生羟基自由基，损伤膜磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFAs），导致细胞死亡。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是铁死亡的关键调节因子，抑制其功能可诱导铁死亡。在 GIST 中，铁死亡是一种新的治疗策略和预后标志物，与 IM 联合治疗具有协同效应，且与 GIST 预后相关151617。
铁死亡、凋亡和自噬的相互作用
铁死亡与凋亡虽机制不同，但密切相关。铁积累可通过 Fenton 反应触发线粒体功能障碍，激活凋亡级联反应；过量 ROS 积累也可激活凋亡信号通路。铁死亡与自噬也存在复杂的相互作用，自噬可清除多余铁，抑制铁死亡，也可降解抗氧化蛋白，促进铁死亡。这些相互作用为理解肿瘤细胞命运和精准肿瘤学提供了新靶点181920。
ncRNA 调控的细胞死亡机制
ncRNAs 包括 miRNAs、长链非编码 RNAs（lncRNAs）和环状 RNAs（circRNAs），它们通过不同机制调节细胞死亡。miRNAs 通过结合靶 mRNA 抑制翻译或促进 mRNA 降解；lncRNAs 通过与 DNA、RNA 或蛋白质相互作用，调节基因转录、转录后修饰和翻译；circRNAs 作为分子 “海绵”，调节 miRNA 或其他分子的功能2122。
ncRNAs 与凋亡
在 GIST 中，ncRNAs 通过靶向关键基因和信号通路调节凋亡。miRNAs 如 miR - 21 促进抗凋亡活性，miR - 34a 作为肿瘤抑制因子激活线粒体凋亡途径。lncRNAs 如 HOTAIR 抑制凋亡，而 GAS5 激活 p53 途径促进凋亡。circRNAs 如 circRNA CIRS - 7 通过调节 miR - 7 影响凋亡，它们在肿瘤进展和治疗反应中发挥重要作用232425。
ncRNAs 与自噬
ncRNAs 在调节自噬中起关键作用。miRNAs 通过靶向自噬相关基因如 ATGs、LC3 和 Beclin1 调节自噬，如 miR - 30 家族抑制自噬，miR - 101 增强自噬。lncRNAs 如 HOTAIR 和 MALAT1 通过与转录因子、miRNAs 和自噬相关蛋白相互作用调节自噬。circRNAs 如 circRNA CDR1as 通过调节 ATG7 表达影响自噬和药物反应262728。
ncRNAs 与铁死亡
越来越多证据表明 ncRNAs 参与调节铁死亡。miRNAs 通过靶向 GPX4、FTH1 和 SLC7A11 等关键基因调节铁死亡，如 miR27a 下调 GPX4 增强铁死亡。lncRNAs 如 H19 和 p53RRA 通过调节铁代谢和氧化应激相关基因影响铁死亡。circRNAs 通过 miRNA 海绵作用调节铁死亡，如 circ_0000284 增强铁死亡，circRNA CDR1as 抑制铁死亡293031。
结论与未来方向
PCD 在 GIST 的发生、发展和治疗中起重要作用，IM 可诱导 GIST 发生自噬、凋亡和铁死亡，这些 PCD 途径的相互作用影响药物敏感性和肿瘤复发转移。ncRNAs 在 PCD 途径中起关键调节作用，为 GIST 的精准治疗提供了理论基础。但目前仍面临一些挑战，如不同 ncRNAs 之间的相互作用、在肿瘤免疫微环境中的作用及靶向 ncRNA 的临床应用等问题3233。
未来研究可结合单细胞测序、多组学分析和功能验证，进一步阐明 ncRNA - PCD - GIST 调控轴。关键方向包括解析 ncRNA - PCD 调控网络、将 ncRNA 生物标志物转化为临床应用、开发 ASOs 和 CRISPR 等治疗策略以及将 ncRNA 靶向与免疫治疗相结合，优化 GIST 治疗方案34。
