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这篇综述聚焦颅咽管瘤（CP）治疗。CP 是罕见的垂体 - 下丘脑轴原发性脑肿瘤，传统治疗存在诸多问题。随着分子生物学进展，如发现乳头状颅咽管瘤（PCP）的 BRAFV600E突变，靶向治疗兴起，改变了治疗模式，多学科团队协作管理成为趋势。
颅咽管瘤概述
颅咽管瘤（Craniopharyngiomas，CP）是一种罕见的、起源于颅咽管胚胎残余组织的上皮性肿瘤，多发生于蝶鞍及鞍上区域。虽然它被归类为良性肿瘤（WHO 1 级），但却具有局部侵袭性，常侵犯下丘脑、垂体、视交叉和视神经等周围结构，导致患者在治疗前后出现较高的病残率和死亡率。
CP 在颅内肿瘤中占比 1 - 3%，发病率为每年每百万人 0.5 - 2 例，患病率为每 10 万人 1 - 3 例。发病年龄呈双峰分布，5 - 15 岁和 40 - 50 岁为发病高峰期，在儿童群体中，它是常见的神经上皮性颅内肿瘤，也是该年龄段鞍窝最常见的肿瘤。肿瘤局限于鞍内的情况较少见，仅占 5 - 6%，大部分（94 - 95%）会延伸至鞍上区域。
CP 主要有两种组织学亚型：实性颅咽管瘤（Adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）和乳头状颅咽管瘤（Papillary craniopharyngioma，PCP）。ACP 最为常见，约占 90%，多发生于儿童；PCP 几乎只在 40 - 55 岁的成年人中出现，占比 10%。两种亚型在形态和分子特征上存在差异，如 ACP 多有钙化、呈囊实性，PCP 则多为实性、少钙化，且与周围脑组织的侵袭程度不同。
发病机制的分子基础
近年来对 CP 分子发病机制的研究取得了重要进展。在 ACP 中，WNT 信号通路起着关键作用，95% 的肿瘤存在 CTNNB1 基因外显子 3 的激活体细胞突变，该突变导致 β - catenin 激活，进而影响肿瘤细胞迁移。同时，EGFR 和 SHH 信号通路在 ACP 中也呈上调状态，与肿瘤细胞迁移相关。对儿科 CP 的综合蛋白质基因组学研究进一步将其分为 C4（Cranio/LGG - BRAFV600E - like）和 C8（Cranio/LGG - BRAF WT - like）两种亚型，C4 亚型与携带 BRAFV600E突变的低级别胶质瘤在蛋白质组学上相似，MEK/ERK 和 AKT/mTOR 通路高度激活；C8 亚型增殖活性较低，生长和增殖通路的活性下降。此外，肿瘤微环境中免疫抑制因子（如 IL - 10、galectin - 1）和促炎细胞因子（如 IL - 1、IL - 6）表达增加，为使用托珠单抗（Tocilizumab）等单克隆抗体治疗 ACP 提供了生物学依据。
对于 PCP，外显子测序发现高达 95% 的肿瘤存在体细胞 BRAFV600E突变，这一突变赋予了 SOX2 阳性肿瘤细胞增殖优势。目前尚未发现 PCP 其他常见的复发性突变或基因组异常。
治疗现状与挑战
CP 的治疗极具挑战性，通常需要多学科协作。传统治疗主要依靠手术切除大部分肿瘤组织，并尽可能保留周围关键结构，术后辅以放射治疗。然而，这种治疗方式常导致患者出现多种并发症，如内分泌功能障碍、视觉损害、下丘脑肥胖等，严重影响患者的生活质量。
- 症状与诊断：CP 的症状多样，主要源于肿瘤的扩张性生长和颅内高压。常见症状包括内分泌功能缺陷（75 - 90%），如儿童生长迟缓、中枢性甲状腺功能减退、性腺功能减退、肾上腺功能不全和尿崩症；神经系统症状（50 - 80%），如头痛、梗阻性脑积水伴颅内高压；视觉障碍（40 - 80%），如双颞侧偏盲、视力下降；代谢问题（30 - 50%），如肥胖；认知和行为障碍（20 - 40%），包括记忆和学习困难、人格改变等。由于肿瘤生长缓慢，症状隐匿且不特异，常导致诊断延迟 1 - 2 年。
- 影像学评估：CP 在影像学上表现多样，肿瘤一般大于 2cm，常见的有实性肿块或囊实性肿块，伴有不同程度的钙化。脑积水在儿童中更为常见。CT 和 MRI 是重要的影像学检查手段，CT 有助于评估钙化情况，MRI 则能更清晰地显示肿瘤与周围结构的关系，包括肿瘤与下丘脑、视觉通路的位置关系等，对手术规划和预后判断具有重要意义。未来，基于放射组学的算法有望更准确地区分 CP 亚型，甚至可能在部分情况下取代活检。
- 组织学确诊：尽管一些影像学特征对 CP 具有诊断意义，但许多中心仍通过活检进行组织学诊断和分子特征分析，以指导靶向治疗。目前，免疫组织化学染色检测 BRAF 和核 β - catenin，可辅助分子研究判断 BRAF 和 CTNNB1 突变情况。同时，循环游离 DNA 在 CP 突变评估中的应用也在验证中。
- 手术治疗：手术治疗一直是 CP 治疗的主要手段，但手术效果受多种因素影响，其中团队经验至关重要。近年来，更保守的手术方式逐渐受到关注，因为它能减少严重肥胖和垂体功能缺陷等并发症的发生。不同手术入路各有优劣，内镜经鼻蝶入路（EEA）在成人中应用广泛，与经颅入路相比，EEA 具有更高的全切除率、更好的视觉改善效果，但脑脊液漏的风险较高。而经颅入路则更适用于特定位置的肿瘤，如局限于第三脑室且未侵犯垂体柄的肿瘤。在儿童中，内镜经脑室入路是治疗囊性鞍上颅咽管瘤的有效方法。
- 放射治疗：现代放射治疗技术能够精确地将辐射剂量传递到肿瘤部位，同时减少对周围健康组织的损伤。常用的放疗方式包括常规分割放疗、立体定向放射外科（SRS）、低分割立体定向放疗（HFSRT）、调强放射治疗（IMRT）和质子治疗等。术后放疗，无论肿瘤是否完全切除，都能显著降低复发率。质子治疗在提高剂量准确性、减少副作用方面表现出色，尤其在保护认知功能方面具有优势。
药物治疗新进展
- PCP 的靶向治疗：BRAFV600E突变在 PCP 中的发现为靶向治疗带来了新的契机。BRAF 和 MEK 抑制剂的应用可显著缩小肿瘤体积，使手术创伤更小，减少手术后遗症，甚至可能降低对放疗的需求。多项研究显示，使用达拉非尼（Dabrafenib）和曲美替尼（Trametinib）等药物治疗后，患者肿瘤体积明显缩小，部分缓解率较高。然而，这些药物的最佳治疗时长仍不明确，且药物成本和可及性限制了其广泛应用。
- ACP 的靶向治疗探索：针对 ACP 中 CTNNB1 突变激活的 Wnt/β - catenin 通路，多种靶向治疗药物正在研究中，如 MEK 抑制剂（binimetinib）、抗 IL - 6 单克隆抗体（托珠单抗）等。此外，还有针对其他靶点的药物，如 ERK1/2 抑制剂（Tizaterkib）、抗 PD1 药物（Nivolumab）、泛 RAF 激酶抑制剂（Tovorafenib）等正在进行临床试验评估其对 CP 的治疗效果。
结论
颅咽管瘤的传统治疗方式虽能控制病情，但常伴随较高的病残率。随着分子生物学的发展，精准医学为 CP 治疗带来了新希望，尤其是针对 PCP 的 BRAF/MEK 抑制剂靶向治疗，显著改善了治疗效果，推动了治疗范式的转变。未来，CP 的治疗应依托多学科团队，综合运用手术、放疗、药物治疗等多种手段，充分发挥各学科优势，为患者提供更精准、更有效的治疗方案，进一步提高患者的生存率和生活质量。
