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在代谢疾病与老龄化加剧男性生殖障碍的背景下，研究人员探究 GLP-1 受体（GLP-1R）激动剂对雄性生殖功能的影响。通过动物和细胞实验发现，该激动剂对精子浓度和活力无不良影响，GLP-1R 敲除会增加精子浓度，为临床使用提供安全依据。
在现代社会，随着人们生活方式的改变，肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发病率逐年上升。这些疾病不仅严重影响人们的身体健康，还悄然对生殖系统发起了 “攻击” 。对于男性而言，糖尿病常常伴随着勃起功能障碍、射精异常、性激素水平改变以及精液质量下降等问题，甚至可能导致不育；而年龄的增长也会使精子质量大打折扣，性激素水平降低，睾丸功能受损。
与此同时，一种名为胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP-1R）激动剂的药物逐渐在临床广泛应用。它在控制血糖、减轻体重、保护心血管等方面表现出色，还被发现似乎对生育结局有改善作用。然而，这究竟是其减肥带来的间接效果，还是直接作用于生殖系统，目前尚无定论。更令人困惑的是，有研究表明，使用司美格鲁肽（semaglutide）可能会增加非糖尿病肥胖男性勃起功能障碍的风险。GLP-1R 激动剂在男性生殖功能中到底扮演着怎样的角色，是 “帮手” 还是 “破坏者”？这成为了亟待解答的问题。
为了揭开这个谜团，北京大学第三医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Endocrine》杂志上，为我们理解 GLP-1R 激动剂与男性生殖功能之间的关系提供了重要线索。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先是构建动物模型，通过给六周龄雄性 C57BL/6 J 小鼠喂食高脂肪饮食（HFD）并注射链脲佐菌素（STZ）诱导 2 型糖尿病（T2D）模型，同时选用 18 - 20 月龄的雄性小鼠作为衰老模型；其次，运用蛋白质免疫印迹（western blot）和免疫组化技术检测 GLP-1R 在睾丸组织和细胞系中的表达；此外，利用计算机辅助精液分析系统（CASA）评估精子浓度和活力；最后，构建全局 Glp1r 基因敲除（Glp1r-/-）小鼠，研究 GLP-1R 缺失对雄性生殖功能的影响。
利拉鲁肽对 T2D 小鼠精子浓度和活力无不良影响
研究人员用利拉鲁肽（liraglutide）处理 T2D 小鼠三周后发现，虽然利拉鲁肽显著降低了小鼠的血糖水平，但对小鼠的体重没有明显影响。在精子质量方面，经过检测，利拉鲁肽处理组和对照组在精子浓度、快速前向运动能力、前向运动能力等参数上均未出现显著差异，其他精子运动参数如直线速度（VSL）、曲线速度（VCL）等也没有明显变化。这表明利拉鲁肽对 T2D 小鼠的精子浓度和活力没有明显的不良影响。
利拉鲁肽对老年小鼠精子浓度和活力无负面影响
在对 18 月龄雄性小鼠进行的实验中，利拉鲁肽干预同样没有影响小鼠的体重，但显著降低了随机血糖水平。在评估精子质量时发现，利拉鲁肽处理组和对照组在精子浓度、快速前向运动能力、前向运动能力等方面均无显著差异，其他精子运动参数在两组之间也没有明显变化。这说明利拉鲁肽不会损害老年雄性小鼠的精子浓度和活力。
利拉鲁肽可直接作用于雄性生殖系统且无不良影响
研究人员检测了 GLP-1R 的表达情况，发现小鼠睾丸组织以及睾丸中的精原细胞系 GC-1 细胞、精母细胞系 GC-2 细胞、间质细胞系 TM3 细胞和支持细胞系 TM4 细胞均表达 GLP-1R，其中间质细胞（Leydig cells）中表达量最高。进一步用利拉鲁肽或司美格鲁肽直接处理附睾尾收集的精子悬液，结果显示，处理组与对照组相比，精子的快速前向运动能力、前向运动能力和总运动能力等均未出现统计学显著差异，其他精子运动参数也相似。同时，用不同浓度的利拉鲁肽或司美格鲁肽处理四种睾丸细胞系，发现细胞增殖情况与对照组相似。这表明 GLP-1R 激动剂干预不会损害精子活力或影响睾丸细胞系的体外增殖。
GLP-1R 敲除不影响精子活力，但会增加精子浓度
研究人员构建了 Glp1r-/-小鼠，发现其体重与野生型（WT）小鼠相当，但随机血糖水平更高。对小鼠睾丸组织进行苏木精 - 伊红（HE）染色后发现，Glp1r-/-小鼠的生精细胞和精子细胞与 WT 小鼠相比没有明显损伤。在精子参数分析中，令人惊讶的是，Glp1r-/-小鼠的精子浓度显著高于 WT 小鼠，而精子活力包括快速前向运动能力、前向运动能力以及其他运动参数与 WT 小鼠相似 。这表明 GLP-1R 的缺失除了会增加精子浓度外，对雄性小鼠的生殖形态和功能影响较小。
综合上述研究结果，GLP-1R 激动剂在糖尿病小鼠、老年小鼠以及正常小鼠精子实验中，均未对精子浓度和活力产生有害影响。GLP-1R 在小鼠睾丸组织和多种睾丸细胞中广泛表达，且 GLP-1R 激动剂对这些细胞的增殖也没有不良影响。值得注意的是，Glp1r 敲除小鼠虽然睾丸形态正常，但精子浓度高于对照小鼠。
这项研究具有重要意义。它为 GLP-1R 激动剂在男性患者中的临床安全使用提供了有价值的证据，让医生和患者在使用这类药物时更加安心。不过，研究也存在一定的局限性。例如，研究中使用的 GLP-1R 激动剂种类有限，在其他 2 型糖尿病模型中的效果尚未充分探索，而且利拉鲁肽在小鼠实验中的剂量和处理时间较为单一。未来还需要更多的研究来进一步完善我们对 GLP-1R 激动剂与男性生殖功能关系的认识，为临床治疗和药物研发提供更坚实的理论基础 。
