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本文聚焦柄海鞘（Botryllus schlosseri），阐述其通过单一高度多态性的 fuhc 位点控制自然移植反应。研究解析了相关基因及信号通路，探讨多态性识别机制，为理解适应性免疫起源提供关键线索，对免疫进化研究意义重大。
引言
在整个后生动物门中，从海绵到人类，都存在高度多态性的同种异体识别系统。脊椎动物的同种异体识别反应已被充分理解，但无脊椎动物的相关机制仍是谜团。无脊椎动物的同种异体识别系统具有特异性强、无体细胞多样化相关基因、候选识别基因呈多基因家族且以单倍型编码等特点 。
柄海鞘是研究无脊椎动物同种异体识别的优秀模型。当两个柄海鞘个体生长接触时，其血管末端的壶腹相互作用，根据 fuhc（fusion/histocompatibility）位点的等位基因情况决定融合或排斥。若两个个体共享一个或两个 fuhc 等位基因，壶腹就会融合，使两个个体的循环系统相连；若不共享等位基因，则会引发排斥反应，这是一种炎症反应，会阻止血管融合 。fuhc 位点的多态性极高，多数种群有超过 300 个等位基因，全球可能有超 1000 个，这使得柄海鞘能够从众多特异性中精准识别自身等位基因。
柄海鞘的同种异体识别介导干细胞的自然移植。两个相容个体融合后，生殖系干细胞（GSCs）可通过联体迁移到另一个体，这种生殖系寄生现象受遗传控制，对维持个体完整性有重要意义，也是 fuhc - 基于同种异体识别系统多样性的重要驱动力 。
fuhc 位点的定位克隆 ——fuhc 配体（fuhc - L）
柄海鞘群体可在实验室中饲养和杂交，并已培育出具有已知融合类型的部分近交系。通过这些资源，对 fuhc 位点进行了遗传和物理定位，并分离和研究了基因组序列中的候选基因 。
- fuhc - sec 和 fuhc - tm：最初认为是一个可选择性剪接的基因，后发现是两个相邻基因。fuhc - sec 是分泌蛋白，具有信号序列、Ig 结构域和两个 EGF 结构域，多态性极高；fuhc - tm 是 I 型跨膜蛋白，有信号序列、三个串联 Ig 结构域、跨膜结构域和短胞内尾。二者紧密连锁且多态，但在不同细胞群体中表达，其是否形成异二聚体及 fuhc - tm 的多态性作用仍待研究 。
- HSP40L：是一种多态性的 HSP40 / 伴侣蛋白，与 DNAjC21 蛋白密切相关，其多态性集中在与靶蛋白相互作用的 COOH 端客户结合区域，可能参与组装等位基因特异性蛋白复合物和信号转导 。
- Botryllus 组织相容性因子（BHF）：通过生物信息学筛选发现，其多态性与融合结果相关。BHF 含有多个内在无序区域（IDR），敲低 BHF 会阻断融合和排斥反应，可能参与组装和维持包括 fester 的膜蛋白复合物，对信号转导和特异性起关键作用 。
fuhc 效应系统
- fester 家族：fester 是 fuhc 位点中首个被鉴定的高度多态性基因，编码 I 型跨膜蛋白。其多态性不如 fuhc - sec，且多态性与融合结果不完全相关。fester 在壶腹和部分血细胞中表达，通过单克隆抗体干扰和 siRNA 敲低实验发现，其在融合和排斥反应中起重要作用，但其具体作用机制复杂。此外，还发现了与 fester 相关的 uncle fester，uncle fester 单态性，仅在排斥反应中起作用 。
- HECT 家族 E3 - 泛素连接酶（HE3L）：在 fuhc 位点中，每个 fester 和 uncle fester 基因旁都编码一个独特的 HE3L 基因，其氨基酸序列相似度约 95%，具有多态性。在 T 细胞和 NK 细胞中，多种 E3 连接酶对调节信号通路和设定激活阈值至关重要，因此 HE3L 基因可能在柄海鞘的等位基因特异性调节和识别中发挥作用 。
- 扩展的 fester 和 fester 共受体（FcoR）家族：fester 家族比之前认为的更加多样化，已鉴定出超过 37 个新位点。FcoRs 是与 fester 相关的 I 型跨膜蛋白，编码信号序列、可变 Ig 结构域、寿司结构域、两个 C2 型 Ig 结构域、跨膜结构域和长胞内尾，胞内尾可编码 ITIM、hemITAM 和未知功能的核心酪氨酸基序（Y - x - x - I/L/V）。每个 FF 家族成员都与一个相应的 FcoR 家族成员配对表达，二者的多态性和功能相关 。
- ITAM 和 ITIM 信号转导：在刺胞动物 Hydractinia 和柄海鞘中，都发现了 ITAM 和 ITIM 结构域以及相关信号转导分子。柄海鞘中几乎所有 fuhc 编码的蛋白以及哺乳动物 T 细胞和 NK 细胞 ITAM 和 ITIM 信号通路中的蛋白同源物都在壶腹中表达，但缺少 LAT 和 slp - 76 的同源物 。
多态性识别的潜在机制
- fuhc - sec 作为组织相容性（抑制性）配体的证据：通过自然多态性研究发现，fuhc - sec 等位基因的差异与排斥反应的严重程度相关。例如，具有最小排斥反应的两个基因型，其 fuhc - sec 等位基因差异较小，表明 fuhc - sec 是配体，柄海鞘的同种异体识别系统能够区分仅相差 1% 蛋白质序列的两种 550 个氨基酸的同种异型 。
- 多态性识别机制的推测：柄海鞘的效应系统能够区分多达一千种组织相容性类型，其特异性不太可能仅基于亲和力。研究认为，FF/FcoR 配对与 fuhc - sec 的结合提供了激活和抑制信号，这些信号的整合决定了融合或排斥反应。当两个壶腹接触形成免疫突触时，FF/FcoR 对 fuhc - sec 的顺式和反式结合竞争会改变 ITAM/ITIM 信号平衡。若 fuhc - sec 基因匹配，反式结合会引发高阶寡聚结构的组装，促进融合；若不匹配，则可能引发排斥反应 。
教育和张力信号
T 细胞和 NK 细胞的效应特异性并非由基因组编码，而是通过细胞自主的质量控制过程（教育）实现的。在哺乳动物中，多个先天受体 / 配体对需要类似的教育过程来确定目标细胞的健康状况。在柄海鞘中，敲除抑制性受体 fester 会阻断融合和排斥反应，这表明持续的抑制性信号对于维持成熟细胞的效应功能至关重要，类似于哺乳动物中 T 细胞和 NK 细胞的情况 。
结论
对柄海鞘和 Hydractinia 组织相容性的研究表明，多态性识别机制依赖于 ITAM 和 ITIM 信号通路之间的动态相互作用，且在进化早期就已出现。适应性免疫的进化可能源于 RAG 转座子入侵参与多态性识别的缺失 - 自我受体，而柄海鞘的同种异体识别系统为研究特异性的基本机制提供了优秀模型 。
