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多发性硬化症（MS）等脱髓鞘疾病治疗面临困境，现有疗法无法触发组织修复。研究人员以铜螯合剂诱导的小鼠脱髓鞘模型，探究 TNFR2 激动剂 EHD2-ScTNFR2对髓鞘再生的影响。结果显示其可加速早期髓鞘再生等，为相关疾病治疗提供新思路。
在神经系统的神秘世界里，多发性硬化症（MS）就像一个可怕的 “幽灵”，困扰着无数患者。这是一种慢性脱髓鞘疾病，中枢神经系统（CNS）中的髓鞘遭受破坏。髓鞘就如同电线的绝缘层，一旦受损，神经信号传递就会 “短路”，引发各种症状。目前，虽然一些治疗方法能减轻外周炎症，减少疾病复发，但却无法有效促进受损组织的修复，患者依旧在病痛中煎熬。
为了找到新的治疗希望，来自荷兰格罗宁根大学等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们将目光聚焦在肿瘤坏死因子受体 2（TNFR2）上，开展了一项关于 TNFR2 激动剂对髓鞘再生影响的研究。最终，研究成果发表在《Journal of Molecular Medicine》上，为脱髓鞘疾病的治疗带来了新的曙光。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先构建了人 / 鼠 TNFR2 基因敲入（hu/m TNFR2 - ki）小鼠的铜螯合剂（cuprizone）诱导脱髓鞘模型，在小鼠脱髓鞘后进行处理；然后运用大尺度二维扫描透射电子显微镜（STEM）分析髓鞘密度、轴突相关参数等；同时通过免疫组化分析小胶质细胞（IBA1）、星形胶质细胞（GFAP）和少突胶质细胞系细胞（Olig2）；还在体外探究 EHD2-ScTNFR2对小胶质细胞激活和少突胶质前体细胞（OPC）增殖的影响。
研究结果
- 早期髓鞘再生阶段，未髓鞘化轴突比例降低：在铜螯合剂诱导脱髓鞘 5 周后，研究人员给小鼠脑室内（i.c.v.）注射生理盐水（PBS）或 TNFR2 激动剂 EHD2-ScTNFR2。通过黑金色 II（Black Gold II）和髓鞘碱性蛋白（MBP）染色评估髓鞘再生程度，发现 EHD2-ScTNFR2处理组在 7 天（DPT）时，未髓鞘化轴突比例低于 PBS 处理组。对轴突超微结构参数分析也表明，EHD2-ScTNFR2处理组髓鞘化轴突面积更小，轴突直径在 7 DPT 时比 PBS 处理组小约 70nm ，说明该处理加速了早期未髓鞘化轴突的减少，不过髓鞘化轴突会暂时变小。
- TNFR2 激动剂处理导致髓鞘变薄：评估髓鞘的常用指标是 g - ratio（轴突直径与髓鞘化纤维直径的比值）。研究发现，14 DPT 时，EHD2-ScTNFR2处理组髓鞘化轴突的 g - ratio 更高，尤其是大口径轴突（1 - 2μm）。手动和自动分析均表明，EHD2-ScTNFR2处理组 14 DPT 时轴突的髓鞘更薄。进一步分析髓鞘压实程度发现，7 DPT 时，EHD2-ScTNFR2处理组更多轴突处于髓鞘再生后期，14 DPT 时虽然两组髓鞘压实程度相似，但 EHD2-ScTNFR2处理组大口径轴突髓鞘膜层数可能更少，压实更明显。这表明 TNFR2 激动剂处理在早期使髓鞘化轴突尺寸分布向小口径转变，后期导致大口径轴突周围再生髓鞘变薄。
- TNFR2 激动剂对小胶质细胞和星形胶质细胞丰度影响不大：小胶质细胞和星形胶质细胞的激活是铜螯合剂诱导脱髓鞘的特征。研究人员分析发现，在胼胝体（CC）中，两种处理组的 IBA1 阳性小胶质细胞覆盖面积在 7 - 14 DPT 均有下降趋势，EHD2-ScTNFR2处理组在 14 DPT 时，前脑 IBA1 阳性小胶质细胞覆盖面积和皮质 IBA1 阳性细胞数量有减少趋势，但均不显著。GFAP 阳性星形胶质细胞在 CC 中的分布不受影响，在前脑和皮质中的覆盖面积和细胞数量在 7 - 14 DPT 均下降，且两组间无显著差异。这说明 TNFR2 激动剂处理不会引起 CC 中小胶质细胞和星形胶质细胞丰度的重大变化。
- TNFR2 激动剂维持少突胶质细胞系细胞数量：脱髓鞘后的髓鞘再生需要 OPC 的募集、增殖和分化。研究发现，14 DPT 时，EHD2-ScTNFR2处理组中代表 OPC 和成熟少突胶质细胞（OLG）的 Olig2 阳性细胞数量比 PBS 处理组多三倍以上。体外实验也表明，EHD2-ScTNFR2处理不影响 OPC 增殖。这意味着 EHD2-ScTNFR2处理可维持少突胶质细胞系细胞数量，可能是促进了细胞存活。
研究结论与讨论
这项研究表明，单次脑室内注射 TNFR2 激动剂 EHD2-ScTNFR2在铜螯合剂诱导脱髓鞘后，能在早期加速髓鞘再生，降低未髓鞘化轴突比例；在后期维持少突胶质细胞系细胞数量，使大口径轴突周围再生髓鞘变薄。虽然其效果比 XPro1595 干预和 TNFR2 基因敲除研究温和，但依旧为 TNFR2 在脱髓鞘疾病治疗中的应用提供了重要依据。
研究还发现，EHD2-ScTNFR2处理早期优先支持小直径轴突的髓鞘再生，且可能通过加速髓鞘包裹来维持轴突形状。此外，TNFR2 激动剂可能激活了脑室下区（SVZ）的祖细胞，这些细胞迁移到脱髓鞘区域，维持了少突胶质细胞系细胞数量。不过，TNFR2 激动剂发挥治疗作用可能需要长期或预刺激，且其作用机制可能涉及外周和中枢神经系统的共同调节。未来研究可进一步探究 TNFR2 激动剂在髓鞘再生不同阶段的作用，以及其在髓鞘再生失败模型中的效果，为多发性硬化症等脱髓鞘疾病的治疗开辟新方向。
