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在评估药物 QT 间期延长风险时，传统白色文件回归模型存在局限性。研究人员开展浓度 - QT 建模研究，发现非线性混合效应模型更有效。该研究有助于更准确评估药物 QT 风险，为药物研发提供更可靠依据。
在药物研发的漫长征程中，评估药物对心脏 QT 间期的影响至关重要。QT 间期反映了心脏去极化和复极化的总时间，若药物导致 QT 间期过度延长，可能引发严重的心律失常，甚至危及生命。目前，评估药物 QT 间期延长风险的标准方法是白色文件回归模型。然而，这一模型存在诸多不足，它假设浓度与校正后 QT 间期变化（ΔΔQTc）之间呈线性关系，且忽略了可能存在的时间延迟，即滞后效应（hysteresis）。在实际情况中，药物浓度与 QT 间期的关系往往更为复杂，线性模型难以准确描述。为了更精准地评估药物的 QT 风险，来自美国 Simulations Plus, Inc. 的研究人员 Géraldine Cellière、Andreas Krause 等人开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》上，为药物研发提供了新的思路和方法。
研究人员主要采用了混合效应回归模型（包括线性和非线性模型）以及药代动力学 / 药效学（PK/PD）模型等关键技术方法。他们使用随机近似期望最大化（SAEM）算法估计模型参数，借助 Monolix 2024R1 和 Simulx 2024R1 软件进行模型拟合和置信区间计算，并通过 R 语言中的相关包实现自动化分析流程。研究数据来源于 Johannesen 等人发表的关于多非利特（dofetilide）、奎尼丁（quinidine）、雷诺嗪（ranolazine）和维拉帕米（verapamil）的临床研究，该研究为本次分析提供了重要的数据基础。
1. 建模 ΔQTc 与 ΔΔQTc 的比较
研究人员分别采用两种方法对数据进行表征：一是按照白色文件方法，为活性药物和安慰剂的 ΔQTc 建模，再计算两者差值得到 ΔΔQTc；二是直接为 ΔΔQTc 建模。结果显示，ΔQTc 模型包含更多因素，参数估计的不确定性更大。不过，两种方法在关键参数估计上数值相近，模型预测的 ΔΔQTc 在观察到的药物浓度范围内也相似，这表明两种建模方式的差异有限。
2. 非线性模型的探索
通过对奎尼丁浓度 - QT 关系的可视化分析，发现可能存在非线性特征。研究人员对奎尼丁数据拟合了多种候选模型，如无效应模型、线性模型、对数线性模型、最大效应（Emax）模型和具有 S 形曲线的Emax模型。结果表明，Emax模型和对数线性模型的拟合效果优于线性模型，其中Emax模型最佳。这一结果说明，探索非线性模型能够更准确地描述药物浓度与 ΔΔQTc 之间的关系。
3. 滞后效应建模
滞后效应指的是 ΔQTc 变化相对于药物浓度变化的延迟。研究人员通过可视化方法评估滞后效应，发现 ΔΔQTc 因包含安慰剂校正，可减少昼夜节律变化的影响，更适合用于评估滞后效应。对于多非利特数据，拟合滞后效应模型（带效应室）比直接效应模型能更好地捕捉数据，表明多非利特存在明显但较小的延迟。而对于奎尼丁、雷诺嗪和维拉帕米，数据显示出不同程度的滞后效应特征或无明显滞后效应。
研究结论和讨论部分强调，该研究为传统线性混合效应模型提供了替代方案。借助药代动力学模型的结构模型和协变量设定，能够便捷地拟合和比较非线性模型，如对数线性模型、Emax模型和效应室模型等。通过贝叶斯信息准则（BICc）和常用的药代动力学诊断图，可以选择最佳拟合的结构模型。拟合多个候选模型比单纯依靠可视化方法能更敏锐地检测到微小的滞后效应。同时，研究还表明，直接为 ΔΔQTc 建模是一种可行的替代方案，能更准确地刻画药物浓度与 ΔΔQTc 之间的关系，即使在探索性数据可视化未显示明显违反线性模型假设的情况下也是如此。此外，该研究还指出，未来可通过联合群体药代动力学 - QTc 模型，将剂量与浓度联系起来，进一步开展定量评估，为临床用药剂量的选择提供更直接的依据，这对于优化药物研发和保障患者用药安全具有重要意义。
