编辑推荐：
本文聚焦同型半胱氨酸（Hcy）与心血管疾病。高同型半胱氨酸血症（HHcy）是心血管疾病的独立危险因素，文中深入探讨其代谢、致病机制、相关风险因素，还介绍了多种针对 Hcy 诱导细胞损伤的保护剂与治疗策略，为心血管疾病防治提供新思路。
同型半胱氨酸的代谢调节
同型半胱氨酸（Hcy）和硫化氢（H2S）是含硫氨基酸代谢过程中的关键分子 。Hcy 的代谢对提供甲基至关重要，其可重新转化为甲硫氨酸，或进一步代谢为半胱氨酸，半胱氨酸是合成重要抗氧化剂谷胱甘肽的前体。胱硫醚 -β- 合酶（CBS）和胱硫醚 γ- 裂解酶（CSE）在转硫途径中发挥关键作用，将 Hcy 转化为半胱氨酸，同时产生H2S 。生理浓度下，H2S作为气体信号分子影响细胞过程。Hcy 和H2S代谢失衡与多种病理状况相关，理解它们的代谢及相互作用机制，对开发治疗策略至关重要。
失调的同型半胱氨酸与心血管疾病
血清 Hcy 水平升高，可能源于 CBS 或亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的遗传缺陷，与多种心血管疾病风险增加相关，包括高血压、冠状动脉疾病（CAD）、心力衰竭、胸主动脉夹层（TAD）、动脉瘤、中风和静脉血栓形成等 。
- 高血压：Hcy 水平升高与单纯收缩期高血压独立相关，还可能降低血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的降压效果。
- 冠状动脉疾病：在汉族人群中，MTHFR 基因的 rs1801133 多态性与 CAD 风险增加及冠状动脉病变严重程度相关，Hcy 通过多种机制影响冠状动脉病变，还与冠状动脉斑块的不稳定性相关，可作为 CAD 诊断和预后的生物标志物。
- 其他疾病：多项研究表明，Hcy 与主动脉夹层、腹主动脉瘤（AAA）、慢性静脉疾病、充血性心力衰竭、先天性心脏病等都存在关联。
同型半胱氨酸在血管稳态中的作用
- Hcy 与自由基反应、氧化应激、酶活性：氧化应激和自由基反应是 Hcy 病理生理效应的潜在机制，可诱导内质网（ER）应激，激活未折叠蛋白反应（UPR） 。HHcy 与多种化合物改变相关，Hcy 还可刺激血管内皮细胞中 NADPH 氧化酶的激活，加剧氧化应激和细胞损伤。
- Hcy 与一氧化氮 /e-NOS：一氧化氮（NO）减少和活性氧（ROS）增加是引发内皮功能障碍和动脉粥样硬化的关键因素 。高水平 Hcy 可通过 NF-κB 途径增强内皮细胞中细胞因子和粘附分子的表达，形成恶性循环，降低 NO 生物利用度，促进 ROS 生成。
- Hcy 与血管损伤的程序性细胞死亡：Hcy 可通过多种途径诱导细胞死亡，如通过 MIF/mTOR 信号通路激活自噬，诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）凋亡 ；通过 JAK2STAT3 途径诱导 HUVECs 死亡；与铜离子协同诱导细胞凋亡，导致心脏功能障碍等。
- Hcy 与心血管疾病中的线粒体功能障碍：Hcy 可引发一系列事件，导致 HUVECs 中线粒体依赖的细胞凋亡 ，增加线粒体超氧阴离子的产生，上调 Bax 表达，触发线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放，最终导致细胞凋亡。
- Hcy 与心血管疾病中细胞外基质成分的重塑：Hcy 可加剧动脉弹性蛋白分解，减少弹性蛋白含量 ，诱导弹性蛋白酶合成，刺激基质金属蛋白酶 - 2（MMP-2）和基质金属蛋白酶 - 9（MMP-9）的分泌，通过 DNA 去甲基化上调血小板衍生生长因子（PDGF）水平，导致血管平滑肌细胞（VSMCs）激活。
- Hcy 在腹主动脉瘤中的作用：炎症和巨噬细胞动态：腹主动脉瘤（AAA）是一种复杂的血管疾病，Hcy 在其发展中起关键作用 。Hcy 可激活 NADPH 氧化酶，刺激趋化因子分泌，吸引免疫细胞，破坏内皮紧密连接，促进巨噬细胞浸润。
同型半胱氨酸升高的风险因素
- 饮食对同型半胱氨酸的影响：日常饮食摄入对调节 Hcy 水平至关重要 。叶酸、牛磺酸和 ω-3 脂肪酸等膳食补充剂可减轻高 Hcy 水平的一些不良影响，而维生素B12缺乏与血浆 Hcy 浓度显著升高相关。
- 遗传多态性与同型半胱氨酸代谢：遗传因素对 Hcy 水平影响显著 。MTHFR 基因的 C677T（rs1801133）多态性与 CAD 风险增加和血浆 Hcy 水平升高密切相关，甲硫氨酸合酶（MTR）基因的2756A>G多态性也与心血管疾病存在关联。
- 代谢状况与同型半胱氨酸水平：内分泌失调如甲状腺功能减退与 Hcy 水平升高有关 ，甲状腺功能对血浆 Hcy 浓度影响重大。此外，一些情绪波动，如敌意、心理压力和愤怒，也与 Hcy 水平升高相关，并进一步参与心血管疾病的发生。
同型半胱氨酸诱导的细胞损伤：保护剂和治疗策略
- l - 胱硫醚：HUVECs 的线粒体保护盾：l - 胱硫醚可保护 HUVECs 免受 Hcy 诱导的线粒体依赖的细胞凋亡 ，通过调节线粒体功能，减少活性氧（ROS）的产生，维持细胞完整性。
- 硫化氢：内皮健康的调节剂：硫化氢（H2S）可保护肾脏免受 HHcy 引起的损伤 ，通过调节小窝蛋白和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的相互作用，增强 eNOS 活性，促进 NO 生成。
- 硒：AKT 通路的激活剂：硒作为一种具有抗氧化特性的微量元素，可通过激活 AKT 通路，对抗 Hcy 诱导的内皮功能障碍和细胞凋亡 。
- 阿曼托黄酮：抗铁死亡的保护剂：阿曼托黄酮是一种天然黄酮类化合物，可通过抑制铁死亡介导的炎症，对 Hcy 诱导的神经损伤提供保护 。
- 大黄素：对抗心脏功能障碍的捍卫者：大黄素可通过 MAPK 和 Akt/eNOS/NO 信号通路减轻氧化应激，对抗 Hcy 引起的心脏功能障碍 。
- 表没食子儿茶素没食子酸酯：具有血管保护作用的绿茶成分：表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中的生物活性成分，可通过多种机制防止 Hcy 对血管细胞的损伤 。
- 奥匹卡朋：具有神经保护和血管益处的抑制剂：奥匹卡朋是一种用于治疗帕金森病的选择性可逆儿茶酚 - O - 甲基转移酶（COMT）抑制剂，可保护血脑屏障（BBB）免受 HHcy 诱导的通透性增加 。
- 尼可地尔：改善冠状动脉微血管功能的药物：尼可地尔具有钾通道开放和硝酸盐样特性，可通过调节 PI3K/Akt/eNOS 信号通路，改善 Hcy 诱导的冠状动脉微血管功能障碍 。
- MicroRNAs：同型半胱氨酸诱导的内皮功能障碍的调节剂：MicroRNAs（miRNAs）是基因表达和细胞过程的关键调节因子 ，miR-205-5p、miR208 和 miR-384 可抑制 Hcy 诱导的内皮功能障碍。
同型半胱氨酸的临床和实验室相关检测
人体血浆 Hcy 水平通常在 5 - 15 μmol/L 之间，超出此范围即为 HHcy 。临床检测主要依赖静脉血采样，检测方法主要包括气相色谱法和免疫分析法。气相色谱法灵敏度高、特异性强，可同时定量多种相关物质；免疫分析法操作简单、速度快、自动化程度高。此外，还有多种 Hcy 检测试剂盒可供选择，不同试剂盒适用于不同场景。推荐对药物影响人群、营养不均衡者、40 岁以上男性和绝经后女性等进行快速 Hcy 检测。新兴的检测工具如酶循环法和干免疫分析荧光试剂盒具有很大潜力。
