揭秘 METTL3：调控肠道稳态，为炎症性肠病（IBD）治疗开辟新径

RNA 的 N6- 甲基腺苷（m6A）修饰失调会影响肠道稳态，与炎症性肠病（IBD）相关。研究人员开展了关于 m6A 修饰，尤其是甲基转移酶样 3（METTL3）在 IBD 及肠道干细胞（ISC）凋亡中作用的研究。结果发现 METTL3 可调控 IBD，这为 IBD 治疗提供新思路。

　　在炎症性肠病（IBD）中，肠道上皮细胞（IECs）内 RNA 的 N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）修饰失调，会破坏对维持胃肠道功能、免疫和屏障完整性至关重要的肠道稳态。本研究探索了 m⁶A 修饰，特别是通过甲基转移酶样 3（METTL3），在 IBD 病理以及肠道干细胞（ISCs）凋亡中的作用。研究发现，IBD 组织中 m⁶A RNA 甲基化和 METTL3 表达降低，这与 METTL3 缺陷模型中 ISC 凋亡增加和自发性肠炎相关。从机制上讲，Mettl3 缺失以 m⁶A 依赖的方式增加 TRADD 表达，从而增强肿瘤坏死因子（TNF）诱导的凋亡通路。而对 TRADD 进行药物抑制，可改善 METTL3 缺陷模型中的凋亡表型，并提高肠炎小鼠模型的存活率，这为 IBD 的治疗提供了新途径。总体而言，METTL3 介导的 m⁶A RNA 甲基化在维持肠道稳态中起着关键作用，它在 ISCs 中被激活，以减轻内源性炎症信号的过度活跃。通过调节 TRADD 转录本代谢，METTL3 限制了 ISC 的过度凋亡，为理解 IBD 的发病机制和治疗策略提供了思路。