揭秘 SIRT1/HSF1通路与多柔比星（DOX）肾毒性关联，为卵巢癌治疗 “排雷”

多柔比星（DOX）用于晚期卵巢癌化疗时会引发肾损伤。研究人员开展了关于 SIRT1/HSF1通路与 DOX 诱导肾毒性关系的研究。结果发现该通路抑制会加重肾毒性，这为防治 DOX 肾毒性提供了新方向。

　　多柔比星（Doxorubicin，DOX）是治疗晚期卵巢癌常用的化疗药物，然而它却会对器官造成损伤，尤其是肾脏。本研究旨在探究 SIRT₁/HSF₁通路与 DOX 诱导的肾毒性是否存在关联。研究人员利用接受 DOX 治疗的肾脏的单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）数据进行生物信息学分析，以此探究 DOX 导致肾损伤的潜在机制。

为了深入探索热休克因子 1（Heat Shock Factor 1，HSF₁）在 DOX 诱导的肾毒性中所发挥的作用，研究人员在肿瘤植入后注射携带 HSF₁基因的慢病毒（Lv-HSF₁），随后进行 DOX 给药处理。结果显示，DOX 虽然能够抑制卵巢肿瘤的生长，但却引发了小鼠的肾损伤，具体表现为尿白蛋白肌酐比（UACR）升高、血尿素氮（BUN）水平上升，以及肾脏结构和纤维化出现异常。

生物信息学分析表明，与对照组小鼠相比，接受 DOX 处理的小鼠肾脏中的足细胞数量明显减少，对肾脏组织和小鼠足细胞进行检查后进一步证实了这一结果。基因集富集分析发现，在接受 DOX 治疗的小鼠的足细胞中，HSF₁依赖的反式激活和 HSF₁激活通路显著富集，这一结果在肾脏组织样本中也得到了验证。此外，体外实验发现 HSF₁A 能够减轻 DOX 诱导的足细胞损伤；体内实验则表明，靶向足细胞的 Lv-HSF₁可以缓解 DOX 诱导的足细胞损伤。

值得注意的是，接受 DOX 处理的肾脏组织和足细胞中，SIRT₁的表达均显著下调。DOX 诱导的足细胞损伤，可能是由于 SIRT₁表达下调促使 HSF₁乙酰化水平升高所导致的，而给予 SIRT₁激动剂白藜芦醇（Resveratrol，RSV）则能够对抗这一过程。综上所述，这些研究结果表明，SIRT₁/HSF₁信号通路的抑制与荷卵巢肿瘤小鼠 DOX 介导的肾毒性有关。