A proposal of criteria to support the EU classification on endocrine disruption for the thyroid modality and their application to four data?rich case studies：甲状腺内分泌干扰物分类标准的新探索与实践

在欧盟对内分泌干扰物（ED）的监管中，如何准确区分甲状腺相关的人类健康内分泌干扰物（ED HH）类别存在难题。研究人员开展了甲状腺相关 ED HH 分类标准及应用研究，分析 4 种植物保护产品活性物质后发现，多数不应分类为 ED HH，部分因数据不确定性分属不同类别，为监管提供参考。

　　在当今的化学物质监管领域，内分泌干扰物（ED）的评估与分类至关重要。欧盟已制定相关标准来确定物质是否具有内分泌干扰特性，然而在实际操作中，仍存在诸多难题。比如，对于甲状腺相关的人类健康内分泌干扰物（ED HH），虽已划分出 ED HH 1（已知或推定的人类健康内分泌干扰物）和 ED HH 2（疑似人类健康内分泌干扰物）两个类别，但缺乏明确区分两者的具体指导。同时，如何判定动物研究中甲状腺相关的不良影响与人类无关，也尚无统一且完善的方法 。这些问题使得监管部门在对化学物质进行准确分类和评估时面临挑战，可能导致对人体健康风险的误判。为了解决这些问题，来自德国巴斯夫公司（BASF SE）等机构的研究人员 Stephanie Melching-Kollmuss、Ursula G. Sauer 等人开展了一项关于甲状腺相关 ED HH 分类标准及应用的研究 。他们的研究成果发表在《Archives of Toxicology》上，为内分泌干扰物的监管提供了重要的参考依据。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，综合分析了大量已有的体内、体外和计算机模拟（in silico）数据，涵盖多种动物实验及体外检测结果。其次，运用不良结局通路（AOP）概念来构建作用模式（MoA）和人类相关性评估框架。此外，通过开展体外物种比较实验，研究不同物种肝细胞对物质的反应差异，以此判断物质对人类的相关性。

研究结果如下：

• 案例研究物质的甲状腺相关效应：对 4 种植物保护产品活性物质（嘧霉胺（pyrimethanil）、啶酰菌胺（boscalid）、嗪草酮（metribuzin）和乙虫腈（ethiprole））的研究发现，它们在大鼠中均引发了甲状腺相关内分泌活动，且通常伴随着肝脏效应，如肝脏酶诱导导致甲状腺激素清除增加 。不过，在其他物种中，这些物质的甲状腺和肝脏效应存在差异。例如，啶酰菌胺在狗中仅引起甲状腺和肝脏重量增加，无组织病理学变化；乙虫腈仅在大鼠中有甲状腺效应，在小鼠和狗中未观察到。
• MoA 和人类相关性评估：基于效应模式推测，这 4 种物质通过肝脏酶诱导相关的 MoA 影响下丘脑 - 垂体 - 甲状腺（HPT）轴。从更广泛的科学认知来看，这种在大鼠中导致甲状腺不良影响的 MoA 通常与人类无关。通过对 AOP 8 中关键事件的分析，结合 5 个 “进化版 Bradford Hill 考量因素” 评估物质暴露与不良结局之间的因果关系，结果表明，该 MoA 在大鼠研究中的生物学合理性得到了有力支持 。同时，体外研究显示，这些物质在大鼠和人类肝细胞中的酶诱导情况不同，进一步支持了其对人类相关性的判断。
• CLP ED HH 分类：研究人员提出了一种结构化方法来支持甲状腺相关 CLP ED HH 分类。通过对 4 种物质的评估，发现嘧霉胺、啶酰菌胺和乙虫腈不应归类为甲状腺相关的 ED HH；嗪草酮由于数据存在不确定性，可能被归类为 ED HH 2。

在研究结论与讨论部分，研究人员指出，本次研究通过对 4 种活性物质的案例研究，展示了 Thyroid-NDT-TAS 在识别和分类甲状腺相关 ED 物质方面的应用价值 。尽管这 4 种物质具有相同的 MoA，但在 MoA 和人类相关性评估中需要不同的方法，这凸显了专家判断在评估整体效应模式、权衡证据以及确定物质是否符合 ED 标准和分类中的重要性。此外，研究还发现当前的监管研究存在一些问题，如部分数据是几十年前按照旧版测试指南获得的，可能未涵盖新的评估指标；对于甲状腺不良影响与非不良影响的区分，科学依据尚需进一步明确；在证明肝脏酶诱导介导的甲状腺 MoA 与人类无关方面，缺乏统一的指导和明确的方法 。针对这些问题，研究人员建议在未来的监管评估中，注册者和监管机构应应用 Thyroid-NDT-TAS 和新提出的结构化分类方法，同时根据科学进展对其进行调整和完善，以更准确地评估化学物质对人类健康的影响，保障公众安全。