SH003联合DTX通过激活细胞毒性免疫细胞浸润和抑制STAT3通路克服抗PD1耐药性肺癌

本研究针对抗PD1治疗耐药的肺癌患者，探索了中药复方SH003与化疗药物多西他赛（DTX）联合治疗的协同机制。通过体内外实验证实，该组合通过抑制EGFR/JAK/STAT3信号通路降低PD-L1表达，同时促进CD8+ T细胞和NK细胞浸润肿瘤微环境（TME），实现双重抗肿瘤作用，为免疫治疗耐药患者提供了新策略。

　　

肺癌是全球癌症死亡的第二大原因，其中免疫检查点抑制剂（ICI）如抗PD1/PD-L1疗法虽取得突破，但约80%患者面临原发性或获得性耐药。耐药机制复杂，涉及STAT3信号通路的持续激活导致PD-L1上调及免疫抑制性微环境形成。传统化疗药物多西他赛（DTX）作为二线治疗疗效有限，亟需开发新型联合策略。韩国庆熙大学的研究团队基于中药复方SH003（黄芪、当归、瓜蒌组成）既往显示的免疫调节特性，首次探索其与DTX联用对抗PD1耐药肺癌的协同机制，成果发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

研究采用抗PD1耐药的LLC1小鼠肺癌模型，通过流式细胞术、免疫荧光和Western blot等技术，结合免疫抑制模型验证药物作用。主要发现：1）体内实验显示SH003+DTX显著抑制肿瘤生长（体积减少53%），通过激活颗粒酶B/穿孔素途径诱导肿瘤细胞凋亡；2）联合治疗选择性增加肿瘤内CD8⁺ T细胞（2.1倍）和NK细胞浸润，同时降低M2型巨噬细胞和MDSCs比例；3）在CTX诱导的免疫抑制模型中，SH003单药可恢复脾脏指数（提高38%）及外周血淋巴细胞数量；4）分子机制上，组合疗法通过抑制EGFR/JAK/STAT3磷酸化，下调PD-L1（降低62%）和抗凋亡蛋白MCL1表达；5）STAT3过表达可逆转联合治疗诱导的凋亡效应，证实该通路的核心作用。

研究结论揭示SH003与DTX具有双重协同机制：直接通过STAT3通路抑制肿瘤免疫逃逸，间接重塑TME增强细胞毒性免疫应答。这为克服ICI耐药提供了"化疗-免疫调节"联合治疗新范式，尤其对PD-L1高表达且TILs浸润不足的患者具有转化价值。未来需进一步探索SH003的活性成分作用靶点及临床剂量优化。