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乳腺癌患者使用曲妥珠单抗（Trastuzumab）治疗时存在心脏毒性风险。研究人员开展 “甲基化相关指标与曲妥珠单抗心脏毒性风险关系” 研究，发现治疗前表观遗传年龄加速与风险正相关，能提升风险预测能力，为防治提供新方向。
在癌症治疗的领域中，乳腺癌是一种常见且对女性健康危害极大的疾病。其中，人表皮生长因子受体 2（HER2）过表达的乳腺癌患者占比近 30% ，这类患者往往临床预后较差。曲妥珠单抗作为 HER2 阳性乳腺癌的标准有效治疗药物，却有着令人头疼的心脏毒性副作用，这就像一把双刃剑，在对抗癌症的同时，可能会对患者的心脏健康造成威胁。
以往的研究发现，心脏毒性的风险因素包括年龄较大、较高的体重指数（BMI）以及诊断时已存在的慢性疾病等。虽然一些循环生物标志物，如心肌肌钙蛋白和 B 型利钠肽，可以在心脏损伤发生后检测到亚临床心脏毒性，但在治疗开始前就识别出与心脏毒性风险相关的生物标志物，对于保护癌症患者的心血管健康至关重要，可现有的研究却未能很好地解决这一问题。
为了填补这一空白，美国 H. Lee Moffitt 癌症中心与研究所（Moffitt Cancer Center）的研究人员开展了一项重要研究。他们以 HER2 阳性乳腺癌患者为研究对象，这些患者均接受曲妥珠单抗治疗。研究人员对患者的血液样本进行 DNA 甲基化（DNAm）分析以及基因检测，旨在探究治疗前的表观遗传年龄加速、循环白细胞组成和候选单核苷酸多态性（SNPs）与心脏毒性风险之间的关联，并测试这些生物标志物能否提升心脏毒性风险的预测能力。
研究结果显示，在 157 名参与研究的患者中，有 39 名（25%）在治疗开始后的一年内出现了心脏毒性。通过分析发现，CYP3A5 的剪接受体 SNP rs776746 与心脏毒性风险呈显著负相关；在调整了传统风险因素和白细胞组成后，Hannum AgeAccel、Horvath AgeAccel 和 Horvath Skin and Blood AgeAccel 等表观遗传时钟指标与心脏毒性风险呈显著正相关。此外，将 Horvath Skin and Blood AgeAccel 添加到传统心脏毒性风险因素中，能显著提高心脏毒性风险的预测能力。
这一研究成果发表在《Cardio-Oncology》杂志上，具有极其重要的意义。它首次揭示了表观遗传年龄加速与曲妥珠单抗治疗乳腺癌患者心脏毒性风险之间的关系，为临床医生在治疗前评估患者的心脏毒性风险提供了新的生物标志物，有助于医生提前制定个性化的治疗策略，比如对高风险患者调整药物剂量或选择替代疗法，同时加强对他们的心脏监测，甚至提前开展心脏保护治疗。而且，这一发现还表明升高的生物学年龄可能与心脏毒性的发生存在病因学联系，为降低心脏毒性风险的干预措施提供了潜在的靶点。
研究人员开展此项研究用到了以下几个主要关键的技术方法：首先是样本选取，研究对象来自 Moffitt Cancer Center 的回顾性队列，这些 HER2 阳性乳腺癌患者均接受曲妥珠单抗一线治疗，且有治疗前的全血样本；其次是分子检测技术，采用 Illumina 的 Infinium MethylationEPIC v2 和 Global Screening Array BeadChips 进行 DNA 甲基化分析和基因分型检测；最后是数据分析方法，运用逻辑回归模型评估生物标志物与心脏毒性风险的关联，并通过受试者工作特征分析（ROC）来衡量风险预测能力。
下面详细介绍研究结果：
- 样本特征：参与研究的女性患者平均诊断年龄为 54 岁，大多数为白人（81%），多数未吸烟（62%） ，多被诊断为非转移性浸润性乳腺癌（91%）。出现心脏毒性的患者在吸烟史、慢性疾病患病率、心血管疾病（CVD）药物使用、既往癌症诊断和化疗史等方面与未出现心脏毒性的患者存在差异。表观遗传时钟通常会高估患者年龄，除 PhenoAge 时钟外，多数表观遗传年龄估计值与采血时年龄高度相关。
- 候选 SNP 与心脏毒性风险的关联：在研究的 21 个候选 SNPs 中，CYP3A5 的 rs776746 在调整模型后与心脏毒性风险呈显著负相关，另外还有 3 个 SNPs 与心脏毒性风险存在边缘关联（P<0.10）。
- 表观遗传时钟与心脏毒性风险的关联：在年龄调整模型中，除 DunedinPACE 外，其他表观遗传时钟均与心脏毒性风险显著相关。在进一步调整心脏毒性风险因素、血细胞组成等后，Hannum AgeAccel、Horvath AgeAccel 和 Horvath Skin and Blood AgeAccel 仍与心脏毒性风险显著相关，其中 Horvath Skin and Blood AgeAccel 的关联最强。而且，表观遗传时钟与心脏毒性风险的关联在不同患者特征中存在差异，在具有更健康特征的女性中关联更强。
- 循环白细胞组成与心脏毒性风险的关联：在年龄调整模型中，主要白细胞亚群与心脏毒性风险无关联；在调整年龄和表观遗传年龄加速后，循环单核细胞百分比与心脏毒性风险有统计学意义，但在进一步调整风险因素后，该关联不再显著，其他细化的白细胞亚群和白细胞比率与心脏毒性风险也无关联。
- 心脏毒性风险的预测：传统心脏毒性风险因素在区分发生和未发生心脏毒性的女性时表现为中等水平（AUC：0.749）。添加与心脏毒性相关的 SNP 或 AgeAccel 指标后，只有 Horvath Skin and Blood AgeAccel 能显著提高区分能力，包含多个 AgeAccel 指标的模型也比传统风险因素模型表现更好，但与仅包含传统风险因素和 Horvath Skin and Blood AgeAccel 的模型相比，没有显著改进。
研究结论和讨论部分再次强调，表观遗传年龄加速与乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗时的心脏毒性风险呈正相关，将其纳入风险预测模型能显著提升预测能力。这一发现为临床实践提供了新的思路和潜在的干预靶点，但研究也存在一定局限性，如样本的心脏毒性发生率较高、治疗信息有限、样本种族单一等。尽管如此，该研究利用纵向 LVEF 评估和新的 DNAm 复合指标，为心脏毒性风险预测和干预提供了有价值的见解，有望推动未来在该领域的进一步研究和临床应用，为乳腺癌患者的心脏健康保驾护航。
