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卵巢癌（OC）预后差，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制影响其进展。研究人员探究血小板反应蛋白 - 1（THBS1）在 OC 中的作用，发现 THBS1 过表达与不良预后相关，可诱导免疫抑制。该研究为 OC 免疫治疗提供新思路。
在女性健康领域，卵巢癌是一颗 “毒瘤”，它是全球妇科癌症相关死亡的主要原因之一。卵巢癌患者预后不佳，这主要归咎于诊断延迟、高复发率以及对传统疗法的耐药性。近年来，科学家们发现肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发展、转移以及免疫逃逸过程中起着关键作用。TME 就像是肿瘤的 “帮凶窝”，里面有癌细胞、基质细胞、免疫细胞以及细胞外基质成分等，它们相互勾结，为肿瘤生长提供 “温床”，还能阻碍免疫系统发挥作用。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和 T 细胞在肿瘤进展和免疫抑制中扮演着重要角色，但 TAMs 的招募和极化机制尚不明确，T 细胞耗竭（其特征为效应功能逐渐丧失和抑制性受体持续表达）的调控因素也有待挖掘 。血小板反应蛋白 - 1（THBS1）作为 TME 的重要调节因子，虽在多种癌症中表达上调，但它与卵巢癌 TME 中 TAMs 招募、T 细胞耗竭以及免疫检查点（ICPs）调节的关系却不清楚，且其转录调控机制也未在卵巢癌中进行深入研究。为了解开这些谜团，汕头大学医学院第一附属医院和汕头市中心医院的研究人员开展了一项关于 THBS1 在卵巢癌 TME 中作用的研究。该研究成果发表在《Journal of Ovarian Research》上，为卵巢癌的治疗提供了新的方向和潜在策略。
研究人员运用了多种关键技术方法来开展研究。首先，利用公开数据集（如 TCGA - OV、GSE14407）和包含 97 例卵巢癌患者肿瘤及癌旁正常组织的组织微阵列，分析 THBS1 表达及临床意义。其次，通过细胞实验，对卵巢癌细胞系（SKOV3、A2780）进行处理，与巨噬细胞共培养，研究 THBS1 功能。再者，采用染色质免疫沉淀（ChIP） - qPCR 技术探究 SNF2H 对 THBS1 的转录调控。最后，构建小鼠肿瘤模型，在体内验证 THBS1 的作用。
THBS1 在卵巢癌中上调且与不良生存相关
研究人员通过分析 TCGA - OV 数据库和 GSE14407 数据集，发现卵巢癌患者中 THBS1 显著上调。进一步对 97 例卵巢癌患者组织微阵列分析发现，肿瘤组织中 THBS1 染色明显更强，且其高表达与肿瘤晚期、低分化和淋巴结转移正相关。生存分析显示，THBS1 高表达患者生存时间更短。这表明 THBS1 在卵巢癌进展中可能起到促进作用，可作为评估卵巢癌患者预后的潜在指标。
高 THBS1 表达与 TAM 浸润正相关
研究人员利用 TIMER 2.0 进行相关性分析，发现 THBS1 表达与 CD8+ T 细胞浸润呈负相关，与树突状细胞（DC）和巨噬细胞浸润呈正相关。对肿瘤微阵列进行免疫组化（IHC）分析，发现肿瘤组织中巨噬细胞标记物 CD68 染色强度增加，且与 THBS1 表达正相关。此外，高 THBS1 表达患者的免疫逃逸标记物 PD - L1 和 GAL - 3 染色更强，且这些标记物与 THBS1、CD68 等在 TCGA - OV 数据集中也呈正相关。这说明 THBS1 可能通过促进 TAM 浸润，增强免疫逃逸，助力卵巢癌发展。
THBS1 过表达增加巨噬细胞的 M2 极化和趋化性
研究人员构建了 THBS1 过表达的 SKOV3 和 A2780 细胞系，与经佛波酯（PMA）处理的 THP - 1 细胞共培养。结果显示，共培养 48 小时后，F4/80+ CD206+的 M2 巨噬细胞比例显著增加，免疫荧光也证实 THBS1 过表达促进 M2 极化。细胞因子分析发现，M2 相关细胞因子（TGF - β1、CCL1、IL - 4）水平升高，M1 相关细胞因子（TNF - α、IL - 1β、IL - 6）水平降低。趋化实验表明，THBS1 过表达显著增强巨噬细胞迁移能力，且共培养的卵巢癌细胞中免疫逃逸标记物 PD - L1 和 GAL - 3 表达增加。这表明 THBS1 可诱导巨噬细胞向 M2 极化，增强其趋化性，促进卵巢癌免疫逃逸。
THBS1 在小鼠肿瘤模型中抑制免疫监视
研究人员将小鼠 ID8 细胞来源的肿瘤类器官（MTOs）移植到野生型（WT）或 THBS1 基因敲除（KO）小鼠体内。结果发现，THBS1 基因敲除小鼠的肿瘤增殖标记物 Ki67 阳性染色显著减少，凋亡标记物 C - Cas - 3 染色增加，肿瘤生长受到抑制。同时，THBS1 基因敲除小鼠肿瘤中的血管内皮生长因子 A（VEGFA）染色强度降低，M2 巨噬细胞浸润减少，CD8+ T 细胞数量增加，PD - L1 和 GAL - 3 表达降低。这表明 THBS1 可调节肿瘤微环境，促进卵巢癌生长，抑制免疫监视。
THBS1 敲低减轻 CD8+T 细胞耗竭
鉴于 THBS1 基因敲除肿瘤中 CD8+ T 细胞浸润增加，PD - L1 和 GAL - 3 水平降低，研究人员推测 THBS1 抑制可恢复 CD8+ T 细胞活性。实验结果显示，THBS1 基因敲除肿瘤中 CD8+ T 细胞的耗竭标记物 CTLA4 水平降低，活性杀伤标记物 VISTA 水平升高。体外实验中，重组 THBS1 蛋白以剂量依赖方式抑制 CD8+ T 细胞激活，减少 CD69+、TCF7+、PFN+、VISTA+细胞比例，增加 PD - 1+和 CTLA4+耗竭细胞比例，抑制细胞毒性介质（PFN、GZMB、IFN - γ、IL - 2）分泌，削弱 CD8+ T 细胞对 ID8 细胞的杀伤活性。这表明 THBS1 可诱导 CD8+ T 细胞耗竭，抑制其抗肿瘤免疫功能。
THBS1 的表达受 SNF2H 转录调控
研究人员通过 JASPAR 数据库预测到 THBS1 转录起始位点附近存在保守的 SNF2H 结合基序。分析 TCGA - OV 数据发现，SNF2H 在卵巢癌中显著过表达且与不良生存相关，IHC 分析也证实肿瘤组织中 SNF2H 水平升高，且与 THBS1 表达正相关。在 SKOV3 和 A2780 细胞中敲低 SNF2H，THBS1 表达显著降低。ChIP 实验表明 SNF2H 可直接结合到 THBS1 启动子上，证实 SNF2H 是 THBS1 的转录调节因子。这揭示了 THBS1 在卵巢癌中异常表达的转录调控机制，为靶向治疗提供了新的潜在靶点。
研究表明，THBS1 是卵巢癌免疫逃逸的关键调节因子，它通过调节 TAM 招募、M2 极化和免疫检查点表达，诱导 CD8+ T 细胞耗竭，促进肿瘤生长和免疫逃逸 。SNF2H 作为 THBS1 的转录调节因子，驱动 THBS1 在卵巢癌中过表达，参与构建免疫抑制的肿瘤微环境。该研究不仅加深了人们对卵巢癌肿瘤微环境中免疫抑制机制的理解，还为卵巢癌免疫治疗提供了潜在的治疗靶点和策略，有望改善卵巢癌患者的预后。未来，针对 THBS1 和 SNF2H 的靶向治疗可能成为卵巢癌治疗的新方向，为攻克这一恶性肿瘤带来新的希望。
