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为探究 SERPINB10 在哮喘中巨噬细胞 M2 极化和气道炎症的作用，研究人员检测相关指标、构建小鼠模型实验。结果发现 SERPINB10 促进巨噬细胞 M2 极化和气道炎症，是哮喘潜在治疗靶点，为哮喘治疗研究提供新方向。
哮喘是一种全球范围内影响超过 3 亿人的慢性炎症性气道疾病，主要特征包括气道炎症、黏液过度分泌和气道高反应性。它与 2 型免疫反应密切相关，巨噬细胞在其中扮演着重要角色。巨噬细胞存在 M1 和 M2 两种极化状态，M2 巨噬细胞会促进 2 型气道炎症，进而推动哮喘的发展。尽管 M2 巨噬细胞在哮喘发病机制中至关重要，但目前其激活机制尚未完全明确。丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPIN）家族参与多种生物学过程，此前研究发现 SERPINB10 在哮喘患者支气管刷检样本中表达增加，不过它在巨噬细胞中的表达情况及其对巨噬细胞 M2 极化的作用尚不清晰。为了深入了解哮喘的发病机制，寻找潜在的治疗靶点，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究人员开展了相关研究。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：招募 36 例哮喘患者和 15 例健康对照者获取支气管肺泡灌洗（BAL）细胞样本；构建 Serpinb10 基因敲除小鼠和野生型小鼠的卵清蛋白（OVA）诱导过敏性气道炎症小鼠模型；进行巨噬细胞耗竭和过继转移实验；运用细胞培养技术处理 THP-1 细胞和原代巨噬细胞；采用 ELISA、免疫荧光染色、Western blotting、定量 RT-PCR 等实验技术检测相关指标 。
研究结果
- SERPINB10 表达与哮喘患者巨噬细胞 M2 极化相关：哮喘患者 BAL 细胞中 SERPINB10 转录水平显著高于健康对照者，且与反映气道嗜酸性粒细胞增多的呼出气一氧化氮（FeNO）以及巨噬细胞 M2 极化标志物 CD206 的转录水平呈正相关。免疫荧光染色也显示哮喘患者 BAL 细胞中 SERPINB10 和 CD206 双阳性细胞明显增多123。
- Serpinb10 基因敲除减轻小鼠气道炎症和黏液细胞化生：与野生型小鼠相比，Serpinb10 基因敲除小鼠在 OVA 诱导后，气道炎症减轻，BAL 细胞中嗜酸性粒细胞数量减少，黏液细胞化生受到抑制，气道高反应性降低456。
- Serpinb10 基因敲除抑制巨噬细胞 M2 极化：在小鼠模型中，Serpinb10 基因敲除小鼠肺组织中 M2 标志物 Cd206、Arg1 和 Fizz1 的 mRNA 和蛋白水平均降低，BALF 中 M2 巨噬细胞效应细胞因子 Ccl17 和 Ccl22 的蛋白水平也显著下降78。
- 过继转移 Serpinb10 缺陷的巨噬细胞抑制小鼠过敏性气道炎症：将 Serpinb10 基因敲除小鼠的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）过继转移到巨噬细胞耗竭的野生型小鼠中，可明显减轻气道炎症和黏液细胞化生910。
- SERPINB10 促进体外巨噬细胞 M2 极化：在体外实验中，IL-4 刺激后，野生型 BMDMs 中 M2 标志物表达增加，而 Serpinb10-/- BMDMs 中这些标志物的表达显著降低。在人 THP-1 细胞中，敲低 SERPINB10 也抑制了 IL-4 诱导的 M2 标志物表达1112。
- SERPINB10 抑制 IL-4Rα 降解并上调 IL-4R 信号通路：IL-4R 激活及下游 Stat6 或 Akt 磷酸化对巨噬细胞 M2 极化起关键作用。研究发现，Serpinb10 基因敲除的 BMDMs 在 IL-4 刺激后，Stat6 和 Akt 的磷酸化水平降低。此外，SERPINB10 可抑制 IL-4Rα 的降解，从而上调 IL-4R 信号通路，促进巨噬细胞 M2 极化1314。
研究结论与讨论
该研究表明，SERPINB10 在哮喘患者 BAL 细胞中表达增强，且与 FeNO 和巨噬细胞 M2 极化相关。在小鼠模型中，Serpinb10 基因敲除可减轻气道炎症和巨噬细胞 M2 极化。机制上，SERPINB10 通过抑制 IL-4Rα 降解，上调 IL-4R 信号通路，进而促进巨噬细胞 M2 极化和过敏性气道炎症。这一发现揭示了 SERPINB10 在哮喘发病机制中的重要作用，为哮喘的治疗提供了潜在的新靶点，具有重要的临床意义 。不过，该研究也存在一些局限性，如样本量较小、缺乏巨噬细胞特异性 Serpinb10 基因敲除小鼠模型、SERPINB10 抑制 IL-4Rα 降解的机制有待进一步研究等。未来需要更多研究来深入探讨这些问题，为哮喘的治疗和干预提供更坚实的理论基础和实践依据。该研究成果发表在《Respiratory Research》上，为该领域的研究提供了重要参考。
