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免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗癌症时，仅部分患者有效。研究人员针对非小细胞肺癌（NSCLC）开展研究，发现硫氧还蛋白（TXN）高表达与 “冷肿瘤” 形成及免疫治疗耐药相关，这为预测免疫治疗效果和开发新疗法提供方向。
肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），堪称全球癌症领域的 “头号杀手” 之一，其死亡率高得惊人。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法的出现，为 NSCLC 患者带来了新希望，特别是针对 PD - 1/PD - L1 通路的治疗，能显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 。但现实却很残酷，PD - 1/PD - L1 抑制剂的客观缓解率仅在 20 - 40% 左右，即便在 PD - L1 高表达的患者中，也只有约 50% 的响应率，而且很多患者还会逐渐产生耐药性。
为了攻克这些难题，同济大学附属上海同济医院等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Respiratory Research》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从 GEO 数据库获取 NSCLC 接受 ICB 治疗后的单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）数据集，通过生物信息学分析挖掘关键基因。同时，从 UCSC Xena 平台获取 TCGA - LUAD 和 TCGA - LUSC 的 mRNA 表达及 TMB 数据，用于评估免疫细胞浸润等。还构建细胞模型，对人 NSCLC 细胞系 A549 和 SK - MES - 1 进行基因操作，并开展多种细胞实验，如细胞增殖、迁移和免疫杀伤实验等。
下面来看看具体的研究结果：
- 高 TXN 表达与 PD - 1 抗体耐药相关：分析 12 例接受 PD - 1 抗体联合化疗患者的 scRNA - seq 数据，经筛选得到高质量细胞。基于标记基因注释细胞类型，提取上皮细胞再分群。差异基因表达和富集分析发现，非主要病理响应（NMPR）患者上皮细胞中多个通路上调，其中 TXN 在 LUAD 和 LUSC 患者上皮细胞中均上调，且在不响应 ICB 治疗患者中表达更高，因此选择 TXN 深入研究。
- TXN 与非炎性肿瘤免疫微环境相关：利用 ssGSEA 算法分析发现，高 TXN 表达的肿瘤中，CD8+ T 细胞、NK 细胞等免疫细胞浸润显著降低，提示与 “冷肿瘤” 形成有关。通过 TIP 分析平台发现，高 TXN 表达与癌症免疫周期多个关键步骤活性下调相关。此外，TXN 与多种损伤相关分子模式（DAMPs）、趋化因子受体及免疫刺激分子呈负相关，与部分免疫检查点分子存在特定相关性，表明高 TXN 表达可能抑制免疫反应和 T 细胞激活。
- 高 TXN 表达破坏免疫监视：在另一 NSCLC 数据集的单细胞水平分析中，按 TXN 表达高低分组。结果显示，“TXN - 高” 组 T 和 NK 细胞比例显著低于 “TXN - 低” 组，细胞间相互作用总次数减少但强度增加。“TXN - 高” 组肿瘤细胞与髓样细胞等的信号通路强度更高，且与免疫监视相关的分子及共刺激受体信号上调，同时 UPR 等相关通路也上调。
- TXN 促进肿瘤细胞增殖、迁移并抑制免疫杀伤：分析 TCGA 数据库及实验验证表明，TXN 在 LUAD 和 LUSC 组织中高表达。敲低 TXN 后，A549 和 SK - MES - 1 细胞增殖、迁移能力显著抑制，且 T 细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用增强，说明 TXN 在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。
- TXN 下调 CD40 表达：筛选与 TXN 表达相关基因，经 GO 分析发现涉及多个生物学过程。通过生物信息学预测及实验验证，发现 TXN 与 CD40 存在调控关系，敲低 TXN 可显著上调 A549 和 SK - MES - 1 细胞中 CD40 表达，提示 TXN 可能通过调节 CD40 表达促进免疫逃逸。
综合来看，该研究表明 NSCLC 患者中高 TXN 表达与免疫治疗反应不佳相关，可能是通过下调共刺激分子 CD40 导致 “冷肿瘤” 形成。这意味着 TXN 有望成为预测 ICB 治疗反应的生物标志物，针对 TXN 的抑制剂与 ICB 联合使用，或许能为 “冷肿瘤” 患者带来新的治疗策略，提高免疫治疗效果，为 NSCLC 的治疗开辟新方向 。不过，研究也存在局限性，如依赖公共数据库、缺乏前瞻性研究、TXN 表达最佳阈值未确定等，未来还需更多研究加以完善。
