编辑推荐：
在间接治疗比较（ITC）易受未测量混杂因素影响，且比例风险（PH）假设常被违反的情况下，研究人员开展基于模拟的定量偏倚分析（QBA）框架研究。结果显示该框架能有效评估未测量混杂因素影响。这为相关研究提供了可靠方法。
在医学研究的广阔领域中，新型疗法的疗效评估一直是重中之重。随机对照试验（RCT）作为评估疗法疗效的 “黄金标准”，能为我们提供可靠的证据。然而，在现实世界里，由于伦理、后勤等种种因素的限制，并非所有情况下都能开展 RCT。这时候，间接治疗比较（ITC）就成为了一种重要的替代方法。ITC 通过将临床研究结果与外部数据源进行比较，能够在没有 RCT 的情况下评估新型疗法的相对疗效。
但 ITC 并非完美无缺。在数据收集过程中，由于各种原因，可能会存在未测量的混杂因素，这些因素与治疗分配和研究结果都有关系，从而导致混杂偏倚的产生。同时，当比较不同治疗方式的疗法时，比例风险（PH）假设常常被违反，这进一步影响了研究结果的准确性和可靠性。现有的定量偏倚分析（QBA）方法大多要求 PH 假设成立，在 PH 假设被违反的情况下，这些方法的有效性大打折扣。因此，开发一种在 PH 假设被违反时仍有效的灵活 QBA 方法，对于准确评估 ITC 分析的稳健性至关重要。
为了解决这些问题，来自 Arcturis Data 的研究人员 Steven Soutar、Amy Macdougall、Jamie Wallis、Joseph E. O’Reilly 和 Lewis Carpenter 开展了深入研究。他们提出了一种基于模拟的 QBA 框架，旨在评估受限平均生存时间差异（dRMST）对潜在未测量混杂因素的敏感性。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用贝叶斯数据增强（Bayesian data augmentation）对未测量的混杂因素进行多重填补（multiple imputation），根据用户指定的结果和暴露关联生成未测量混杂因素的值。然后，通过加权分析调整 dRMST，使用逆概率治疗（IPT）加权或倾向得分匹配（PSM）等方法进行调整。最后，应用 Rubin's 规则计算合并的调整估计值和置信区间。
研究结果主要通过模拟研究和实证应用两部分呈现。
在模拟研究中，研究人员模拟了存在未测量混杂因素且违反 PH 假设的数据。具体而言，使用具有延迟治疗效果的指数生存模型模拟结果ti，通过改变βu、α0和α1设置不同的模拟场景。结果发现，基于填补的调整方法能够以最小的偏差恢复真实的调整后 dRMST，与使用实际测量的混杂因素进行调整的效果相当。不过，基于填补的估计比实际调整的估计精度稍低，标准误差更大。
在实证应用方面，研究人员将提出的 QBA 框架应用于一项已发表的免疫肿瘤学研究数据，该研究对比了 CAR - T 疗法 brexucabtagene autoleucel 与标准护理疗法在急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中的疗效，且该研究明显违反了 PH 假设。研究人员重建生存数据以估计 dRMST，然后应用 QBA 框架，通过改变未测量混杂因素的关联参数，确定哪些因素会使调整后的 dRMST 估计不显著。结果表明，当优势比（OR）≤0.82 且风险比（HRu）≥1.50，或 OR≥1.22 且 HRu≤0.67 时，dRMST 估计不显著。
研究结论和讨论部分指出，该基于模拟的 QBA 框架在 PH 假设被违反的情况下仍然有效。它通过贝叶斯数据增强填补未测量混杂因素的值，能够准确识别推翻研究结论所需的混杂因素特征。虽然该框架具有灵活性、可解释性等优点，但也存在一些局限性，比如在复杂结果模型下可能导致不准确的填补，所选调整方法的性能和特征也需要仔细评估等。然而，考虑到 ITC 证据在监管和报销决策中的重要性日益增加，以及现有 QBA 方法在 PH 假设被违反时的局限性，该框架为评估 ITC 分析的稳健性提供了重要工具，有助于减少新型疗法监管和报销决策过程中的不确定性，对推动医学研究和临床实践的发展具有重要意义。
