新型 2 - 甲基苯并 [d] 恶唑衍生物：治疗神经精神疾病的潜在 MAO 抑制剂

在神经精神及神经退行性疾病治疗中，单胺氧化酶（MAO）是重要靶点。研究人员合成 13 种 2 - 甲基苯并 [d] 恶唑衍生物，探究其 MAO 抑制特性。结果显示，该系列衍生物是强效 MAO 抑制剂，或可成为临床 MAO 抑制剂开发的先导化合物。

　　在神经科学领域，单胺氧化酶（MAO）就像一个神秘的 “开关”，掌控着大脑中神经递质胺的代谢。MAO 有两种亚型，MAO-A 和 MAO-B，它们在人体中分工明确，却又都与多种神经精神及神经退行性疾病紧密相连。比如，MAO-A 抑制剂可作为抗抑郁药，调节大脑中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺水平；MAO-B 抑制剂则用于治疗帕金森病，减缓多巴胺的代谢，还可能延缓疾病进展。此外，MAO 与阿尔茨海默病、心脏病、前列腺癌等也存在千丝万缕的联系。然而，现有的 MAO 抑制剂在效力和亚型特异性方面存在不足，寻找更有效的新型 MAO 抑制剂迫在眉睫。

在此背景下，来自西北大学（North-West University）的研究人员展开了深入探索。他们致力于研究一系列 2 - 甲基苯并 [d] 恶唑衍生物对 MAO 的抑制作用，希望能从中找到治疗相关疾病的新 “钥匙”。最终，他们发现这些衍生物是特异性的 MAO-B 抑制剂，部分化合物对 MAO-A 也有强效抑制作用。这一成果意义重大，为开发治疗抑郁症、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病的新型药物提供了潜在的先导化合物，有望为众多患者带来新的希望。该研究成果发表在《Medicinal Chemistry Research》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是化学合成技术，通过文献方法合成 13 种 2 - 甲基苯并 [d] 恶唑衍生物；接着利用酶活性检测技术，以犬尿胺为底物，测定衍生物对重组人 MAO-A 和 MAO-B 的抑制活性，得出半数抑制浓度（IC₅₀）值；最后借助分子对接技术，研究化合物与 MAO 的分子相互作用。

研究结果

1. 化学合成：成功合成 13 种 2 - 甲基苯并 [d] 恶唑衍生物（1a - f，2a - g），纯度在 94 - 100% 之间，产率为 14 - 82%，并通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）和高效液相色谱（HPLC）对其进行表征1。
2. MAO 抑制效力：测定衍生物的 MAO 抑制效力，发现不同化合物对 MAO-A 和 MAO-B 的抑制效果各异。对于 MAO-A，2c 和 2e 抑制作用最强，IC₅₀值分别为 0.670 μM 和 0.592 μM ，且取代基位置和类型对抑制效果有影响。对于 MAO-B，1d、1e、2b、2c 和 2e 抑制作用显著，IC₅₀<0.006 μM ，氯取代化合物抑制效果突出，间位取代的 2g 抑制作用最弱23。
3. 分子对接研究：对 2e 与 MAO-A 和 MAO-B 进行分子对接，发现 2e 与两种酶的活性位点都有特定的相互作用模式。2e 与 MAO-B 的相互作用能更负，这与它对 MAO-B 抑制效力更高相符。对比 2e 和 2g 与 MAO-B 的结合，2e 因对位取代基能更深入与活性位点残基相互作用，所以抑制效力更强45。

研究结论表明，2 - 甲基苯并 [d] 恶唑衍生物是一类强效的 MAO-B 抑制剂，在亚微摩尔浓度下就能发挥作用，且部分化合物对 MAO-A 也有较好的抑制效果。这些衍生物在结构修饰方面具有优势，不同对位取代基不会影响其抑制效力，这为改善药物药代动力学性质提供了可能。尽管它们并非绝对特异性的 MAO-B 抑制剂，但这种对 MAO-A 和 MAO-B 都有抑制作用的特性，在治疗帕金森病合并抑郁症等疾病时可能具有独特价值。总体而言，该研究为新型 MAO 抑制剂的开发开辟了新方向，在神经精神及神经退行性疾病治疗领域展现出巨大的潜力，有望推动相关药物研发取得新的突破。