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这篇综述聚焦胃癌（GC）对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的耐药难题，深入剖析其耐药机制，介绍纳米颗粒递送系统、溶瘤病毒疗法等创新策略，以及联合疗法的应用，为攻克胃癌 TRAIL 耐药提供新思路。
胃癌对 TRAIL 耐药的挑战与研究进展
胃癌（GC）在肿瘤学领域是一大难题，主要因为它对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）等疗法存在固有耐药性。深入了解胃癌对 TRAIL 耐药的机制，并探索有效的应对策略，对提升胃癌治疗效果至关重要。
胃癌对 TRAIL 耐药的机制
- 死亡受体和诱饵受体的失调：死亡受体（DRs）和诱饵受体（DcRs）的失衡在胃癌对 TRAIL 耐药中起关键作用。DRs 能与 TRAIL 结合启动凋亡程序，但胃癌细胞中，DcRs 表达可能异常增加。DcRs 可竞争性结合 TRAIL，阻碍其与 DRs 结合，使凋亡信号无法正常传递，癌细胞得以逃避 TRAIL 诱导的死亡 。
- 异常的信号通路：多种信号通路在胃癌细胞内发生异常激活或抑制，干扰 TRAIL 诱导的凋亡过程。比如，PI3K - Akt 通路激活后，会促使抗凋亡蛋白表达增加，同时抑制促凋亡蛋白活性，从多方面阻断凋亡信号转导，让癌细胞对 TRAIL 产生抗性。
- 肿瘤微环境（TME）的影响：肿瘤微环境是癌细胞生长的 “土壤”，其中的细胞成分和细胞外基质都与 TRAIL 耐药相关。癌细胞与肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）相互作用，会改变癌细胞的生物学特性，诱导其产生耐药性。此外，细胞外基质的重塑也可能影响 TRAIL 与癌细胞的接触和作用，为癌细胞提供保护。
克服胃癌 TRAIL 耐药的创新策略
- 纳米颗粒递送系统：纳米颗粒凭借增强的通透性和滞留（EPR）效应，成为克服 TRAIL 耐药的有力工具。肿瘤组织血管结构异常，纳米颗粒能够利用这一特点，更容易地聚集在肿瘤部位。它可以包裹 TRAIL，将其精准递送至癌细胞，提高癌细胞内 TRAIL 的浓度，从而增强 TRAIL 的疗效，有效诱导癌细胞凋亡。
- 溶瘤病毒疗法：溶瘤病毒能特异性地靶向癌细胞，进入癌细胞后大量复制并裂解癌细胞。同时，溶瘤病毒还能刺激机体的免疫反应，激活免疫系统中的 T 细胞、NK 细胞等免疫细胞，使其识别和杀伤癌细胞。这种双重作用不仅可以直接消灭癌细胞，还能调动免疫系统对抗癌症，有望克服 TRAIL 耐药问题。
联合疗法的应用
- 与传统化疗药物联合：将 TRAIL 与传统化疗药物如紫杉醇、顺铂和 5 - 氟尿嘧啶联合使用，在克服耐药方面展现出良好前景。这些化疗药物可以调节癌细胞的凋亡通路，使癌细胞对 TRAIL 更加敏感。同时，联合疗法还能下调癌细胞的多药耐药基因，减少癌细胞对化疗药物的外排，增强化疗效果，协同 TRAIL 共同抑制癌细胞生长。
- 新型 TRAIL 增敏剂的应用：像环巴胺、地西他滨和染料木黄酮等新型药物，可通过调节凋亡通路和增强死亡受体 5（DR5）的表达，成为有效的 TRAIL 增敏剂。它们能够增加癌细胞表面 DR5 的数量，使更多的 TRAIL 可以与之结合，从而增强 TRAIL 诱导癌细胞凋亡的能力。
- 表观遗传修饰剂的作用：表观遗传修饰剂能通过对 DR4 和 DR5 基因去甲基化，恢复癌细胞对 TRAIL 的敏感性。DNA 甲基化异常会导致 DR4 和 DR5 基因表达沉默，使用表观遗传修饰剂后，去除基因上的甲基标记，让 DR4 和 DR5 重新表达，使癌细胞能够重新响应 TRAIL 的凋亡诱导信号。
研究展望
当前，虽然在克服胃癌对 TRAIL 耐药方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。未来研究应致力于寻找预测性生物标志物，通过检测这些标志物，能够精准筛选出对 TRAIL - 基于策略治疗有效的患者，避免无效治疗带来的副作用和延误病情。同时，要优化治疗方案，探索不同药物的最佳组合和给药时机，最大程度发挥联合疗法和新型递送系统的优势，提升胃癌治疗的临床效果，为胃癌患者带来更多希望。
